Иммунная система. Строение, состав, функции и др.

Участие в воспалительном процессе (продукты деграда- - 3 - ции фибриногена и фибрина, ряд факторов ССК являются хемотаксическими факторами; фибриновые микротромбы способствуют некротическим процессам и 'отторжению' впоследствии детритных масс вместе с микробами из организма). Активированные лейкоциты начинают продуцировать ряд физиологически активных веществ (интерлейкины, фактор некроза опухолей, факторы роста, интерфероны), роль которых сначала заключается в стимуляции синтеза соединительно-тканных элементов и пролиферации (деления) клеток, а затем после изменения соотношения регуляторов начинается вторая фаза регенерации - выброс коллагеназы для растворения лишней соединительной ткани и запуск механизма апоптоза - самоубийства клеток. В литературе описана версия, что у лиц при сниженной апоптозной способности клеток в данный период может инициироваться опухолевый процесс. ФЭ (=фосфатидилэтаноламин), ФХ (=фосфатидилхолин), участвующие в формировании протромбиназы, в 2-7 раз повышали резистентность к заражению (инфекции). Эффект не зависит от особенностей структуры ФХ, количества двойных связей. /2807к/87/ 2) Поддержание _целостности сосудистой стенки . ('отложение' фибриновых нитей и тромбоцитов на обнаженном коллагене). 3) _Участие в морфогенезе (регенерации) - При недостаточности фибрин-стабилизирующего фактора (фактора XIII) раны долго (месяц) не заживают. - Фибрин является сигналом для фибробластов к запуску синтеза соединительно-тканных волокон. 4) _Участие в морфогенезе (эмбриогенезе) -- Тромбопластин-подобных субстанций много в яйцеклетке. -- Роль фактора XIII (=фибринстабилизирующий фактор) --- сшивает молекулы фибрина, --- пришивает к ним альфа-2-ингибитор плазмина, что делает тромб устойчивым к лизису. --- катализирует образование пептидных связей между белками межклеточного матрикса - фибронектином, коллагеном, тромбоспондином; играет важную роль в заживлении ран; --- 100% мужчины с дефицитом фактора XIIIf стерильны, а женщины не способны /?/ вынашивать детей. ---- Играет ключевую роль в образовании соединительной ткани при формировании плаценты. ---- Женская матка является органом с наивысшим содержанием фактора XIIIа, которое значительно (в 4-5 раз) увеличивается во время беременности. /2622к/99/ ---- Одной из причин дефицита фактора является наличие у них _аутоАТ к фактору .. Высокий титр АТ сожет оказывать существенное негативное влияние на процесс плацентации, а следовательно, вызывать самопроизвольный выкидыш или перинатальную гибель плода. /2622к/99/ В сыворотке крови у женщин с невынашиванием беременности и перинатальной гибелью плода в анамнезе высокая частота встречаемости аутоАТ к фактору XIII В сыворотке 40% пациенток обнаружены АТ класса Ig G, которые могут проходить через плацентарный барьер и, следовательно, оказывать негативное слияние на фактор XIIIа, не только материнский, но и плода. /2622к/99/ 5) Прикрытие отрицательнозаряженных фосфолипидов (фосфатидилсерина и флсфатидилэтаноламина), в норме присутствующих только на внутреннем листке ЦПМ, во избужение инициации антифосфолипидного синдрома. /с/ 6) Остановка кровотечения. 7) Самоубийство /?/ - острый ТГС. - В процессе иммунного ответа антиген-презентирующими клетками (АПК) выделяется ИЛ-1 - мощный стимулятор свертывающей системы крови. ТН1 синтезируют ФНО (альфа и бета) - индуктор (как и ИЛ-1) экспрессии эндотелиальными клетками тканевого фактора (= тромбопластина, = ф. III свертывания крови). - Способность мононуклеарных фагоцитов проявлять прокоагулирующую активность с формированием фибрина рассматривается - 4 - как эффекторная функция моноцитов в восстановлении тканей.

Прокоагулирующая активность не является обязательным компонентом стимуляции иммунной системы. /2756к/ - Активированные иммунокомпетентные клетки продуцируют ряд факторов свертывания или/и регуляторов гемостаза. -- Эндотелиальные клетки, моноциты, макрофаги экспрессируют тканевой фактор (ф. III), ИЛ-1 (индуктор синтеза тромбопластина), антитромбин-III, активатор плазминогена. -- Иммунорегуляторные пептиды (цитомедины) регулируют систему гемостаза. - Антитела к фосфатидилсерину снижают активность протромбиназы. - К активированным факторам свертывания крови могут синтезироваться антитела, их блокирующие. - Продукты деградации фибриногена и фибрина являются хемотаксическими факторами (способствуют скоплению лейкоцитов и запуску иммунного ответа). - Многие белки острой фазы воспаления (защиты) регулируют гемостаз (ингибиторы протеаз, фрагменты комплемента, фибриноген). - Тромбин является мощным стимулятором многих клеток. - С1q является стимулятором формирования протромбиназы и иммуностимулятором (первичного иммунного ответа). - ЦИК, ПИК, АТ-ЗКЦ могут вызвать воспаление и стимуляцию гемостаза. - Тромбы в лимфоидной ткани тормозят иммуногенез. - В фибриновых тромбах 'застревают' микробы, что препятстсвует их распространению по организму (способствует защите макроорганизма). ( ИММУНО- ) ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОРГАНИЗМА История История изучения пептидов началась с планарий. Этих животных научили реагировать на совмещение раздражителей 'стук-пища', внести в тот же водоем стадо необученных голодных планарий, которые съели обученных особей лодных и также стали отвечать на тот же раздражитель.

Выделяемые клетками вещества обозначают цитокинами (в широком смысле слова). В более узком смысле - медиаторы ИКК. Цитокины (медиаторы, факторы клеточного взаимодействия) - вещества белковой природы, которые образуются в клетках преимущественно иммунной системы и являются своеобразным языком общения клеток друг с другом. /2861к/99/ Описано более 100 различных цитокинов, составляющих самостоятельную систему регуляции ИС. /2861к/ Система цитокинов обладает значительной устойчивостью благодаря - взаимозаменяемости, - дубликации медиаторов, - их сногочисленности и многообразию, - наличию синергистов и антагонистов, - каскадному характеру их образования и т.п. /2861к/99/ Классические иммунопептиды наряду с внутрисистемной регуляцией иммунных процессов контролируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток различной тканевой принадлежности, включая фибробласты, остеокласты, хондроциты, кератиноциты, клетки эндотелия, нервной ткани. /2263к/95/ Действие цитокинов реализуется по сетевому принципу, т.е. передаваемая клеткой информация содержится не в индивидуальном пептиде, а в наборе регуляторных цитокинов. При этом цитокины действуют в отношениях синергизма или антагонизма, каскадно, индуцируют выработку друг друга, трансмодулируют поверхностные рецепторы к другим медиаторам. /2263к/95/ Цитокины в комбинации дают количественно и функционально иные эффекты, чем при изолированном применении, причем их воздействие проявляется при более низких дозах.

Существенен для цитокиновой регуляции аутокринный механизм, когда одна и та же клетка секретирует цитокин и реагирует на него (Т-хелперы, макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки и др.). /2263к/95/ - 5 - Большие полушария Основной источник электрического поля биополевая регуляция организма Промежуточный мозг Гипоталамус Таламус Эпиталамус Гипофиз ГОРМОНАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ Информационная /?/ РЕГУЛЯЦИЯ РЕГУЛЯЦИЯ регуляция Пептидные Пептидергическая нейроПептиды эпиталагормоны секреторная система мической области ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ Пептиды тимуса, жкт и красного костного мозга Пептиды лимфоцитов Тканеспецифические полипептиды Антисмысловые пептиды ПЕПТИДНЫЙ КОНТИНУУМ (пептидо-иммунная регуляция) ПОНЯТИЕ 'ПЕПТИДНОГО КОНТИНУУМА' _Л.Б.Меклером . в 1969г. была выдвинута идея о том, что комплементарные друг другу участки двойной спирали ДНК кодируют комплементарные пептидные продукты. /5311-14,5340-1/69/ I. II. Комплементарны друг другу 3' 5' - пептиды 1 и 2 ДНК - АТ к белку 1 и АТ к белку 2 5' 3' - Пептид 2 регулирует синтез белка 1 (в ядре) и наоборот (? - не все) иРНК иРНК - АТ к белку 2 блокируют рецепторы к белку 1 пептид пептиды белок 1 - 2 1-2 АТ 1 +R 2 и АТ 2 +R 1 1+R 1 2+R 2 АТ 1 + АТ 2 + + АТ 1 - АТ 2 В 1985 году было получено первое прямое _доказательство . этой гипотезы. /5311-15/ - Было показано, что иРНК, комплементарная иРНК, кодирующей АКТГ, обеспечивает построение анти-АКТГ-олигопептида, обладающего высоким сродством к АКТГ. Антитела к анти-АКТГ блокировали рецепторы АКТГ. /5311-15/ - В 1989г. рядом зарубежных ученых были приведены экспериментальные доказательства того, что пептидные последовательности разных белков, кодируемые комплементарными участками структуры иРНК, также стерически комплементарны и способны к специфическому связыванию между собой.

Антитела, полученые к пептидной последовательности N 1, способны конкурировать с комплементарным ему полипептидом N 2 за связывание с пептидом N 1. С другой стороны, антитела, полученные к пептидной последовательности N 2, связываются с антителами к пептидам N 1 как идиотипы и антиидиотипы. /5403/89/ 1. _АТ к R . Лиганд АТ 2 АТ к пептиду _____ _________ ______ _____ ___________________ - 6 - 2. R АТ 1 Комплементарный лиганду пептид 1. и 2. - комплементарные друг другу компоненты Т.о., могут образовываться комплексы: - комплементарных пептидов (регуляция, нейтрализация /?/) - АТ к лиганду с АТ к комплементарному пептиду (АТ-АТ=ИК) - антиидиотипических антител к лиганду с рецептором (к лиганду) - АТ к рецептору и АТ к лиганду (ИК) - АТ к R с комплементарным пептидом - рецептора с антителами к комплементарному пептиду (=СЕТЕВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЕРНЕ) Позднее Г.И.Чипенсом /1991/ была выявлена симметрия генетического кода, построена графическая структура кодирования аминокислот и комплементарных им антиаминокислот. /5337,5404/91/ Аминокислоты, имеющие общие антиаминокислоты, были объединены в семейства. /5340/91/ Т.о., появление в процессе эволюции комплементарных взаимодействий может быть обусловлено двумя механизмами: детерминированным (комплементарным участком ДНК) и случайным (за счет мутаций и рекомбинаций). /5311/85/ Исследование генетической изменчивости в гомологичных белках филогенетически близких видов организмов в ходе эволюции выявило главным образом такие точечные мутации, при которых аминокислоты замещаются на аминокислоты, принадлежащие к тому же семейству и имеющие общие аминокислоты. /5340/91/ Низкомолекулярные тканевые регуляторы Медиаторы клеток содержат в своем составе вещества кратко - и среднесрочного действия, являющиеся локальными регуляторами меж - и внутриклеточных взаимодействий, а также соединения общерегуляторного характера (гормоны, эндорфины и др.), определяющие состояние всего организма при возмущающих воздействиях. _Цитокины или аутокоиды . - группа веществ, обеспечивающих локальные (в отличие от гормонов) межклеточные взаимодействия, (тканевые гормоны). Цитокины могут быть пептидной природы (пептиды гипофиза тимуса и других регуляторных органов), простыми аминами (гистамин), полисахаридами (гепарин), липидами и их производными (фактор активации тромбоцитов, группа лейкотриенов, простагландинов и др.). Лимфокины - цитокины, продуцируемые лимфоцитами, монокины - синтезируемые моноцитами/макрофагами, лаброкины - синтезируемые тучными клетками, базофилами.

Выделяют 13 главных классов интерлейкиов /ИЛ/, 3 главных класса факторов роста, 3 главных класса интерферонов /ИФ/./?/ По биологическим функциям цитокины разделяют на _4 группы .: - интерфероны, - гематопоэтические факторы роста, - интерлейкины и иммуностимуляторы, - противовоспалительные цитокины. /7273/94/ _Образование - Цитокины либо синтезируются -- заранее и хранятся в специализированных внутриклеточных структурах (гепарин, гистамин, некоторые хемотаксические факторы), -- либо образуются при возмущающих воздействиях в процессе анаболизма и катаболизма (производные арахидоновой кислоты, иммуноглобулинов, предшественников пептидов). - Продукты расщепления /?-с/ Механизмы действия - Цитокины встраиваются в цитоплазматическую мембрану клетки (внутриклеточные регуляторы), - соединяются со специфическими рецепторами на поверхности клеток (гормональные пептиды, интерлейкины), а также - связываются неспецифически за счет гидрофобных или заряженных группировок (гепарин, многие фрагменты комплемента). - Цитокины действуют - 7 - -- системно ('эндокринно' в циркулирующей крови) -- паракринно (от клетки к соседней клетке) -- аутокринно (действие клетки на саму себя). /2562к/ Общие свойства 1. Они являются низкомолекулярными полипептидами, зачастую гликозилированными.

Цитокины с молекулярной массой 8-10 кД гомологичны на 20-45% по аминокислотной последовательности и,вероятно, являются гепарин-связывающими соединениями. (269) 2. Секретируются локально и непостоянно, действуя как паракринные и аутокринные факторы. 3. Синтезируются в пикомолекулярных концентрациях; образование и деструкция пептидов регулируется ингибиторами протеолитических ферментов. (278) 4. Обладают низкой иммуногенностью, что в значительной степени объясняется их быстрой деградацией под действием эндопептидаз. 5. Регулируют продолжительность и силу реакций иммунитета и воспаления. 6. Связывание цитокинов с клеточной поверхностью ведет к изменению спектра клеточных РНК и изменению поведения клетки. 7. Отдельные лимфокины обладают целым спектром перекрывающихся активностей. Ответ на цитокин зависит как от его концентрации, так и типа клетки и набора других клеточных регуляторов. 8. Образуют сеть, индуцируют секрецию друг друга, модулируя набор поверхностных клеточных рецепторов и действуя как синергисты и антагонисты. 9. В большинстве случаев взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами.

Аффинитет связи цитокинов с рецептором настолько выражен, что освобождение последнего требует погружения комплекса в клетку и деградации лиганда, после чего регистрируется реэкспрессия рецептора на поверхности клетки. Такой процесс протекает в течение минут.

Считается, что для стимуляции клеток достаточно связывания цитокина с 10% рецепторов клеток.

Рецепторы для цитокинов обнаруживаются уже на ранних этапах эмбриогенеза сначала на неиммунокомпетентных клетках, затем (у мышей лишь с 12 дня) - на тимоцитах, что свидетельствует об участии цитокинов в процессе морфогенеза организма.

Биохимия Основную группу известных цитокинов составляют одноцепочные молекулы, содержащие от 2 до 100 аминокислотных остатков.

Обнаружены существенные отличия олигопептидов (с молекулярной массой 3-4 кД ) от более протяженных полипептидов. 1) Первой очевидной особенностью этих линейных молекулярных структур является их сравнительно небольшая длина и большая подвижность атомных групп, что обуславливает доступность боковых радикалов пептида для внешних взаимодействий (с рецепторами и пр.). Циклизация пептидной цепи приводит к еще большей доступности радикалов и большей активности целой молекулы (соматостатин, альфа-МСГ и др.). 2) Другая особенность заключается в высоком содержании у олигопептида аминокислотных остатков, несущих циклические боковые радикалы с повышенной гидрофобностью (фен, тир, про, гис, три). В физиологической (водной) среде эти радикалы обладают большим сродством к гидрофобным участкам других молекул, а следовательно, возможностью взаимодействия с ними в качестве эффективных лигандов. 3) Третья особенность - наличие не менее одного положительного заряда практически у всех активных олигопептидов. Этот заряд обычно присутствует на N-конце молекулы, а также на боковых радикалах лизина и аргинина.

Активные полипептиды в целом имеют сильно пониженное содержание отрицательно заряженных аспартила и глутамила, отрицательный заряд на С-конце заблокирован амидной группой.

Свойства фрагмента, определяющего действие молекулы, детерминируется вторым компонентом реакции - системой рецептора и внешней средой. _Каждая молекула имеет бесконечное число _свойств, которые определяются только в процессе взаимодействия _с другими молекулами.

Отсюда _постулаты 'функционального континиуума' ., 'эффекта камертона' каскадного действия пептидов.

Воздействие пептидов на клетку может быть прямым, если нет - 8 - промежуточных этапов связанных с выходом или синтезом других пептидов, и многоступенчатым, когда один регуляторный пептид действует на выход или синтез другого полипептида (ов), способных в свою очередь, служить индукторами для следующего регуляторного пептида.

Следовательно, можно выделить пептидные регуляторы первого, второго и третьего порядков. (7, 46) Так, И.П. Ашмариным (1986) показано, что вазоактивный интерстициальный пептид, холецистокинин, нейротензин и, возможно, некоторые другие влияют на высвобождение прочих нейропептидов, включая гипоталамические. (8) Высвобождение же самих этих пептидов мало поддается регулирующим влияниям других нейропептидов. На основе этого вазоактивный интерстициальный пептид и холецистокинин были отнесены к более высокой иерархической категории пептидов по сравнению с гипоталамическими либеринами, статинами и другими нейропептидами. (177) Предполагается наличие _непрерывной совокупности ( континуума ) регуляторных пептидов организма. (8) В основе биохимической универсальности регуляторных пептидов лежит сходство свойств и принципов действия биохимических систем, универсальность макроэргов, общий генетический код.

Цитомедины Понятие цитомединов появилось в 1983 году после выделения групп тканевых и органоспецифичных полипептидов (в основном щелочного характера) методом уксусно-кислой экстракции.

Всестороннее изучение цитомединов со все большей ясностью доказывает их участие не только в реализации специфических функций клеток различных тканей, но и в поддержании нормального состояния среды жизнеобеспечения, а также в реализации 'информационных команд' полипептидов более высокого ранга. _Иерархическая лестница регуляции . синтеза цитомединов лучше всего исследована на иммунологически активных фракциях пептидов.

Удаление эпифиза приводит к инволюции тимуса и развитию иммунодефицитного состояния.

Введение эпиталамина (пептидной фракции эпиталамуса крупного рогатого скота) бурсэктомированным или тимэктомированным цыплятам в течение 4 дней нормализует показатели иммунитета и гемостаза оперированных животных.

Аналогичные свойства проявляли пептиды гипофиза.

Удаление тимуса у крыс ведет к изменению количественного и качественного состава пептидов в разных органах: в печени выход пептидов уменьшается на 22%, в легком - на 15%, селезенке - на 29%, кишечнике - на 46%, мышцах - на 18%. В полипептидах селезенки тимэктомированных животных отмечалось трехкратное снижение концентрации основных (аргинин, лизин, гистидин) аминокислот. В пептидах мышц в 17 раз уменшалось содержание пролина. Таким образом, пептиды могут воздействовать как специфически-контролировать функцию единственным пептидом, так и полиморфно когда один пептид изменяет несколько функций, возможен паралелизм действия, когда одну функцию обеспечивает несколько медиаторов, и, наконец, наличие неспецифической регуляторной системы: любую функцию может контролировать любой пептид. (59) Цитомедины, выделенные из различных органов и тканей, обладают целым _рядом общих характеристик и сходных функций .. 1. Цитомединовая фракция регуляторных полипептидов различных органов и тканей образована активными фрагментами обычно менее 10 кД. 2. Цитомедины содержатся буквально во всех структурах организма. 3. Полипептиды специфичны к тканям, органам, клеткам или органоидам, из которых они были выделены; но не видоспецифичны. 4. Помимо выполнения специфических функций цитомедины имеют ряд общих неспецифических свойств: влияние на систему гемостаза (гипокоагуляционный эффект всех изученных цитомединов), комплемента (изменение активности классического и альтернативного пути активации), на фагоцитоз и перекисное окисление липидов. 5. Буквально все цитомедины оказывают влияние на иммунную систему,особенно при наличии иммунодефицита. 6. Уровень и качественный состав цитомединов меняется при удалении тимуса, сумки Фабрициуса, гипофиза и эпифиза и восстанавливается при введении цитомединовой фракции соответствующих органов.

Выдвигается предположение о наличии общих регуляторных механизмов, обеспечивающих синтез и оптимальное содержание цитомединов в различных органах и тканях. (25, 70) - 9 - 7. Воздействия цитомединов, как правило, двусторонние, что доказано хроматографическим разделением фракций с последующим изучением их свойств.

Подобные результаты получены при хроматографическом разделении гепалина, простатилена, кордиалина, вазолина, эндотелина и других цитомединов.

Выявляются соединения, как ускоряющие, так и замедляющие свертывание крови, усиливающие и ослабляющие экспрессию рецепторов на Ти В-лимфоцитах, повышающие и понижающие кровяное давление, усиливающие и ослабляющие функцию гладких мышц и др. 8. Большую биологическую активность проявляют низкомолекулярные фракции цитомединов. 9. Цитомедины воздействуют на геномный уровень регуляции и вызывают процессы специфической цитодифференцировки клеток-мишеней. Эти соединения могут состоять из 2 и более аминокислот. 10. Сочетание различных функций в одном и том же препарате создает наиболее благоприятные условия для его использования в клинической практике при самых разных патологических состояниях. 11. Ряд цитомединов обладает функцией нейропептидов, вмешивается в деятельность различных отделов нервной системы и, по-видимому, способен заменить нейромедиаторы. 12. Среди цитомединов находятся соединения, ингибирующие сериновые протеазы. К ним относятся полипептиды из сосудов, печени, почек, тромбоцитов.

Тканеспецифичность цитомединов Тканеспецифическая функция цитомединов проявляется в их способности изменять деятельность тех органов, из которых они были выделены. - Препарат из _тимуса . (тималин) восстанавливает функцию тимуса и реакции иммунитета, повышает иммунную сопротивляемость организма. - Гепалин (полипептид из _печени .) стимулирует реакции восстановления при остром и хроническом гепатите.

Пептиды печени (гепалин), используемые с терапевтической целью при остром и хроническом гепатитах у крыс, купировал ведущие симптомы холестатической, гепатоцеллюлярной недостаточности, цитолитический и тромбогеморрагический синдромы с нормализацией биохимических и коагулологических показателей. При патоморфологическом исследовании выявлено стимулирующее влияние гепалина на течение репаративных процессов и ограничение деструктивных изменений в печени. - Цитомедины _почек . улучшают течение острой почечной недостаточности у крыс, вызванное отравлением сулемой или вознакающей при синдроме длительного раздавливания тканей. - Кордиалин (полипептидная фракция _сердца .) улучшает функцию миокарда, стимулируют репаративные процессы в миокарде, поврежденном введением больших доз изопротеренола или микрооркужением коронарных сосудов. При этом отмечено узконаправленное влияние на метаболические показатели самого миокарда, без изменений неспецифических реакций организма на стресс. - Вазолин (полипептиды _сосудов .) регулирует сосудистый тонус, способствует нормализации метаболического обмена в стенке сосудов, замедляет свертываемость крови и увеличивает антиагрегационную активность сосудистой стенки.

Цитомедины, выделенные из сосудистой стенки, вмешиваются в течение обменных процессов в сосудах и обладают антигипохолестеринергическим действием, что в перспективе может привести к повреждению и иммобилизации сосудистой стенки липопротеидами. - Пептидыне регуляторы из _тромбоцитов . действуют на тромбопоэтическую активность костного мозга, вызывая 'взрывообразное' отшнуровывание тромбоцитов с массивным поступлением в периферический кровоток. - Тканеспецифическая активность отмечена у цитомединов, выделенных из _эритроцитов . (эритроцитин). Применение эритроцитина в случае экспериментальной анемии привело к значительному нарастанию числа эритроцитов, гематокрита. - Ретилин (препарат из _сетчатки глаза .) способствует улучшению функции сетчатки при дегенеративных в ней процессах. - Тестилин (препарат из _семенников .) и простатин (препарат из _простаты .) способствуют восстановлению половой функции у лиц пожилого возраста.

Органелло-специфичность пептидов - 10 - - Полипептиды, полученные из _лизосом, ядер . и микросомальной фракции клеток печени нормализует показатели функциональной активности именно данных органоидов. Таким образом, цитомедины опосредуют адаптационные и репаративные механизмы в фукционировании тканей, органов и клеток организма.

Обобщая значимость всех низкомолекулярных цитокинов в поддержании гомеостаза отдельных частей организма, нельзя не предположить наличие общерегуляторных механизмов (дирижера данного оркестра). Так как к любому низкомолекулярному фрагменту аминокислот может быть сформирован его антифрагмент (рецептор, ингибитор, антитело),то таким дирижером, в первую очередь, должна быть иммунная система: медиаторы тимуса, селезенки, костного мозга, печени, лимфатических узлов.

Тканевая терапия - метод академика В.П.Филатова (лизаты тканей, антигенные свойства-?) Тканевая терапия (метод академика В.П.Филатова) используется с 30-х годов в ветеренарии и медицине. /1699к/83/ - при туберкулезе легких используется взвесь плаценты; - политканевой препарат (мясная мука) используется в ветеренарии; - гомогенат тимуса (в ветеренарии) стимулирует иммунитет; - препараты из эмбриональной ткани; - гемостимулятор (из крови крс) увеличивает привесы животных на 10-15%. /1699к/ Лизаты тканей действуют на те же органы и ткани, из которых были выделены. /1698к/36г./ Например, гемолизат - стимулирует кроветворение, активирует рэс* простатолизат - стимулирует сперматогенез, повышает тонус нервной системы, мускулатуры мочевого пузыря; маммолизат - стимулирует тонус гладкой мускулатуры, задерживает созревание фолликулов; панкреатолизат - снижает количество сахара в крови, снижает артериальное давление, повышает тонус пнс; лизат коры надпочечников - снижает ЧСС, улучшает кровообращение (снижает тонус сосудов); лизат мозгового слоя надпочечников - повышает АД, снижает тонус пнс, дает хороший эффект при бронхиальной астме; гепатолизат -повышает количество гемоглобина, эритроцитов, повышает выделение желчи, показан при желтухах; кардиолизат -расширяет мелкие сосуды, снижает раздражимость внс; лиенолизат (лизат селезенки) - стимулирует рэс, расширяет сосуды, усиливает распад и регенерацию эритроцитов. /1698к/36г./ ИММУНО-НУКЛЕОПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГОМЕОСТАЗА И ГОМЕОРЕЗА Тх + Информация 6 Новый ген 6 Новая мРНК 6 Новый белок 6 Фактор переноса /ФП (рибонуклеопротеид) _ Фактор переноса (трансфер-фактор) . - гетерогенная смесь пептидов и рибонуклеопептидов с М. от 3 до 12 кД. ФП обладает АГ-специфической или идиотипоспецифической иммунореактивностью (ГЗТ, специфического клеточного иммунитета, иммунологической памяти). /2350к/ ФП не является видоспецифическим.

Используется для иммунотерапии злокачественных опухолей у человека. (ФП получали из крови сенсибилизированных соответствующим антигеном доноров или аутологичный, выделенный из лимфоцитов, стимулированных in vivo.) /2768к/ Пофантазируем: Новая мысль: нейрон 6 новый ген /?/ 6 новый белок (АГ) Фактор переноса /ФП/-? (=РНК-содержащий вирус-?)) - 11 - Поведенческие реакции на пищу, восприятие звука (слух), аппетит, обоняние и боль имеют иммунологические механизмы. /1652к/ Имеются многочисленные данные литературы о взаимоотношениях между иммунной и нейроэндокринной системами, между иммунной системой и клеточными элементами ССС /1665к-95/ и опорно-двигательного аппарата /1665к-82/. При этом функциональная активность связей несет положительную и отрицательную характеристики. /1665к/ _Эмоции, чувства, состояния .. Факты, приведенные в одной из телевизионных передач. - Человек, боящийся высоты, при провокации ситуации выделяет массу пептидов. - Определенные чувства стимулируют появление 'своих' пептидов. - Лица, устойчивые к холоду, продуцируют 'пептиды устойчивости к холодовому раздражителю'. Сыворотку данных людей (содержащей пептиды, а возможно и фактор переноса /А.Л./, вволили подводникам лодки 'Комсомолец' после аварии. - Пептиды услойчивости к космическому излучению, - к УФ облучению, - вещества, способтсвующие повышению работоспособности (Игры Доброй воли: вместо запланированных 7 золотых медалей получили 20). - Получение субстанции для повышения творческой способности человека. ЕДИНСТВО РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА В организме различают 3 глобальные регуляторные системы: 1) нервная регуляция (медиаторы - катехоламины, пептиды), 2) гормональная регуляция (медиаторы - КА, стероиды, пептиды), 3) иммуно-пептидная регуляция (медиаторы - пептиды). Иммунная система представляет собой мультисистему, состоящую из компонентов нервной, эндокринной и собственно иммунной систем. Схема /7273/94,А.Л./: Информационная регуляция (большие полушария, лимбическаая система) гипоталамус Таламус эпиталамус НЕРВНАЯ СИСТЕМА % % гормоныа НейротрансНейротрансантитела миттеры миттеры цитокины гормоны ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА _ . ИММУННАЯ СИСТЕМА антитела, цитокины НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ ОСЬ: МОЗГО-ТИМИКО-(ЛУ)-ЛИМФОИДНАЯ ОСЬ: ГипоталамоЭпиталамо- /?/ гипофизарногипофизарнонадпочечниковая, тимусная /кр.к.мозг/ гонадная и пр. ось ось + + ЛУ клетки-мишени + тканеспецифические лимфоциты 6 тканеспецифические пептиды НЕЙРО-ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ (=ИММУНО-ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ) ^ - 12 - Проопио(мелано)кортин ... лимфоцитов и аденогипофиза (кортикотропин-рилизинг фактор) АКТГ + бета-липотропин бета-эндорфин мет-энкефалин (в крови 50 мкг/мл) Все данные соединения (АКТГ, бета-липотропин, бета-энкефалин) синтезируются одной и той же клеткой (из одного гена) и выявляются в общих группах. /507/87/ Эндорфины (альфа, бета, гамма) Энкефалины (метионин-энкефалин, лейцин-энкефалин) Во всех известных эндорфинах и энкефалинах присутствует структура 'Н-Тир-Гли-Гли-Фен-(метионин или лейцин)'. /507/ ( =гидрофобная аминокислота ) В лимфоцитах выявлен гонадотропин и альфа-меланотропин (антагонист ИЛ-1), соматотропин (восстанавливает иммунитет /ИО/, повышает активность Тк). /2555к/ ВЗАИМОСВЯЗЬ ИММУННОЙ И НЕРВНОЙ СИСТЕМ I. НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ В 70-х годах сформировалась отдельная область знаний - нейроиммунология, был основан специальынй журнал - Journal of Neuroimmunology. Открытие нейромедиаторов в ИС позволило рассматривать ИС как сенсорный орган, воспринимающий сигналы, опосредуемые нейромедиаторами.

Отсюда и другое название ИС - 'мобильный головной мозг'. /7702/88/ _Общие черты структуры и функционирования _иммунной и нервной систем 1. Сетевая структура.

Сетевые взаимоотношения элементов (саморегуляция). /2558к/ Иммунная сеть сопоставима по сложности с сетью нейронов. /2858к/98/ 2. Способность узнавать, перерабатывать и запоминать /6408/89/ Обе системы взаимодействуют с внешней и внутренней средой (информация АГ внешних и внутренних - информация зрительная, слуховая, болевая и пр.). Обе системы используют в своей организации селективные принципы. Обе системы способны реагировать на нестандартные ситуации. /2858к/98/ По мнению И.П.Ашмарина /2866к-10/, способность к формированию нейрологической и иммунологической памяти появляется на более поздних этапах эволюции, чем другие виды биологической памяти. Для этих форм памяти характерны - значение повторных воздействий при запоминании, - длительность (нередко в течение всей жизни), - сходная динамика угасания, - легкость восстановления при повторной встрече с тем же воздействием. /2866к/99/ 3. Идентичные _рецепторы . для - АКТГ, - опиоидов, - вещества Р, - ВИП, - АХ /на Т-лимфоцитах/, НА, дофамина, g -АМК, - серотонина, Клетки трех регуляторных систем (нервной, гормональной, иммунной) имеют идентичные рецепторы . /7761/89/ - FcR на периферических нервах человека /6419/ - рецепторы к ИЛ-1 на теле нейронов (кроме нейронов гипоталамуса) /6420/87/ - рецепторы к ИЛ-2, a -ИФ, ФНО, фракции 5 a -1-тимозина, нейролейкину. /6430/ - Рецепторы (R) для ВИП имеются на нервных клетках, клетках - 13 - гипофиза, эпителиальных клетках кишечника и лимфоцитах + ВИП 6 > цАМФ 6 протеинкиназа 6 фосфорилирование белков. Т.о., ВИП цнс - агонист, R ВИП лимфоцитов - антагонист. /7713/89/ - АКТГ, b -эндорфин, метэнкефалин. /7768/89/ 4. Соответственно идентичные _медиаторы и регуляторы .: - в нервной системе есть пептиды тимуса, - синтезируются ИЛ, ИФ, Pg; - ИКК продуцируют нейромедиаторы и нейропептиды). /7709/91,2270к/95,2858к/98/ 5. Имеют общие _мембранные антигены .: - HLA (астроциты, макрофаги, лимфоциты) - VLA-гликопротеины /7268/90/ - GM1 - ганглиозид нервной системы (есть на тимоцитах и лимфоцитах мышей и крыс); - GA1 - на лимфоцитах и миелине мышей; - GD3 - маркер активации или злокачественного перерождения астроглии и лимфоцитов; - MAG - ГП, связанный с миелином; - SGGLs - ГП-ды, сульфатированные глюкуронилом на ЕКК - Thy-1 - ГП мышей. /6439/89/ - Гликопротеин Leu 7 (ЕКК и Тк; ЦНС, ПНС) /7268/90/ - Идентичные антигенные детерминанты клеток микроглии и макрофагов. - Основной белок миелина (на ЕКК и в ПНС, ЦНС) - Белок S-100 (тимоциты грызунов, Т-лимфоциты; глия, нейроны, периферические нервы) - и др. В обоих системах имеются некоторые особые ферменты. /2858к/ В обоих системах широко представлены белки суперсемейства иммуноглобулинов (SFIg). /2858к/98/ (ЦНС и тимус - забарьерные органы.) 6. Общие стимулы. На иммунную и нервную систему влияют психические, эмоциональные факторы, инфекция, опухоли, ЛПС. 7. Иммунная и нервная системы являются главными адаптационными системами. /2270к/95/ 8. Феномен функциональной асимметрии.

Характерен как для полушарий головного мозга, так и для костного мозга, тимуса, ЛУ (и надпочечников). /2866к/99/ - Норадреналин и АХ по-разному воздействуют на деление 'левых' и 'правых' клеток тимуса (тимоцитов контрлатеральных долек). /2866к/99/ 9 . Обе системы являются главными мишенями вируса СПИД. /2558к/ Т.о. можно выделить 1. Гипоталамо-гипофизарно-ЖВС(=железы внутренней секреции)-ось (без компенсации) 2. Мозго-тимико-(ЛУ)-лимфоидная ось /тканеспецифические лимфоциты 6 пептиды/ (с компенсацией). Пептидная регуляция. ИС продуцирует а) АГ-специфические медиаторы (вносящие информацию в ЦНС /?/), б) АГ-неспецифические регуляторные пептиды. ИС 6 НС (Влияние иммунной системы на нервную систему) _ЦНС - забарьерный орган для иммунной системы ., В норме Т-лимфоциты не могут проникать в паренхиму мозга за исключением некоторых патологических состояний, когда внутри мозга можно наблюдать скопление лимфоцитов (инфильтрацию). Однако в дальнейших исследованиях выяснено, что активированные Т-лимфоциты, вне зависимости от антигенных различий, приобретаеют способность проникать в мозг. /1652к/ Описано присоединение и проникновение псевдоподий лимфоцитов в ЭК ЦНС собразованием тесных контактов. На поверхности ЭК некоторые отростки лимфоцитов формируют синапсоподобные контакты. /5911/89/ Биохимический уровень - _ В клетках иммунной системы вырабатывается ряд нейроэндок- _ринных медиаторов (нейропептидов) .: - 14 - -- В костном мозге синтезируются мет-энкефалин, бета-эндорфин, в тимусе - лейи мет-энкеыалины, бета-эндорфины; /2860к!/99/ ПК кишечника могут образовывать бета-эндорфин. /2860к/ -- бета- _ эндорфин (синтез В-лимфоцитами . под действием кортикотропинвысвобождающего гормона в присутствии моноциов /необходимы как источник ИЛ-1/); _макрофагами /7736/84/ Энкефалины синтезируют активированные суперантигеном стафилококка Т-лимфоциты. /2860к/ -- миелопептиды являются сильными _анальгетиками .; имеют нейромедиаторную функцию -- тимозин снижает тактильную и повышает _болевую . чувствительность /6423/89/ -- гамма-интерферон (взаимодействуя с опиоидными рецепторами, оказывает обезболивающий и кататонический эффекты /2555к/ -- Активированные митогенами Ти В-лимфоциты продуцируют фактор роста глии. /2860к/ -- гуморальный фактор тимуса снижает биоэлектрическую активность мозга. - В гипоталамусе, гипофизе, коре головного мозга и в супраоптическом ядре обнаружено присутствие интерлейкинов и соответствующих рецепторов. /1652к/ Цитокины - Цитокины иммунной системы влияют на функциональную активность чувствительных нервных окончаний. /2866к/99/ ИЛ-1 - участвует в _регуляции температуры и сна . посредством мурамилдипептида, который повышает обмен серотонина в ЦНС. Этот эффект реализуется путем взаимодействия мурамилдипептида с серотонинергическими рецепторами нервных и ИКК. /1652к/ - вызывает десинхронизациж ЭЭГ /6425/ - повышает темп изменений в гипоталамусе /6427/88/ - действует на нейробласты и олигодендроциты (астроциты выделяют ИЛ-1-подобный фактор) /6435/82/ - _ИЛ-1 - медиатор стресса -- стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему /6432/89р/ ИЛ-1 через гипоталамус способен модулировать секрецию эндорфинов, а отсюда - уровень АКТГ, кортикостерона, глюкозы. /2860к!/99/ --- активирует активность передней доли гипофиза, повышает продукцию _рилизинг-фактора кортикотропина . 6 повышается активность надпочечников /6438/ --- активирует нейроны, продуцирующие кортиколиберин /6425/89/ --- увеличивает выделение АКТГ и эндорфинов гипофизом (как и ИЛ-2) /6428/ - В гипоталамусе ИЛ-1 вместе с ИЛ-6 принимают участие в _син- _тезе соматостатина - Введение ИЛ-1 животным вызывало избирательную _активацию _симпатической нервной системы . в легких, селезенке и гипоталамусе, что влияло на метаболические и иммунные функции этих органов через механизм усиления обмена норадреналина. -- нейромодулятор b -иммунореактивных волокон /6416/; ИЛ-2 - ИЛ-2 и рецепторы к нему описаны в тканях головного мозга, особенно в полосатом теле. где последний выполняет функции _связи с дофаминэргической системой .. /1652к/ - в 10 раз повышает продукцию бета-эндорфина /введение онкологическим больным/. /7708/89/ - ИЛ-2 стимулирует пролиферацию, дифференцировку олигодендроцитов, возбуждает реактивность нейронов гипоталамуса. ИЛ-6 - участвует в _реакции тревоги . адаптационного синдрома Описано участие нейропептида СР в синтезе ИЛ-6 в гипоталамусе. /1652к/ - 15 - ИФ - ИФ-альфа после введения в мозг повышает (через 45 минут) _синхронизации . биоэлектрической активности и вызывает снижение ее частоты (аналогично действию гуморального фактора тимуса) /6441/88/ - изменяет синтез меланина - Снижает биоэлектрическую активность мозга /6425/; оказывает возбуждающее действие на нейроны. /2860к/ ? - изменяет возбудимость нейронов, развитие каталепсии и аналгезии - Внутрицеребральное введение ИФ у крыс вызывало _привлечение _клеток ИС через гематоэнцефалитеский барьер . в мозговую ткань. /1652к/ ФНО - ФНО-альфа при внутрижелудочковом введении в мозг увеличивает порог болевой чувствительности и подавляет локомоторную активность. /2860к!/99/ Действие иммунизации . - После иммунизации изменяется число и аффнитет холинергических рецепторов в гиппокампе /6194/90/, - у мышей увеличивается синтез РНК в мозге. /5276/90/ - После введения ЛПС E.coli или ЭБ (=эритроцитов барана) изменяется экспрессия мРНК ИЛ-1-бета. /2866к/99/ - При выработке рефлекса избегания изменяется экспрессия мРНК ИЛ-1-бета. /2866к/99/ - _Изменения в ЭЭГ после иммунизации .. Изменения потенциалов в структурах мозга опережают проявления иммунологических реакций на антиген. /5303/90; 5277/90/ Перестройки происходят последовательно в различных отделах мозга. /5285/89/ На иммунизацию реагируют гипоталамус, миндалины гиппокампа, передние отделы неокортекса (структуры, формирующие адаптивную реакцию при стрессе); в первую очередь катехоламинергические системы. /7710/89/ Мозг в течение 10-30 минут реагирует на введение АГ (реакция в ЭЭГ одинакова на разные АГ) . У толерантных животных есть реакция, но слабая. Сам АГ в мозг проникнуть не может. По-видимому, мозг способен воспринимать информацию, представляемую иммунной системой. /6429/ Например, -- иммунизация БСА вызывает сдвиги в заднем гипоталамическом поле, вентромедиальном ядре, гиппокампе с латентным периодом от 10 до 30 минут.

Изменение постоянного потенциала предшествует появлению антител в крови. /2380к/89/ -- Иммунизация эритроцитами барана приводит к - повышению биоэлектрической активности мозга на 5 день (процесс синхронизации); устойчивые пики реакции - через 2-3, 8-9 и 22-23 часа, 2 и 9 суток после иммунизации. -- Введение субпороговой дозы АГ приводит к сдвигу уровня постоянного потенциала в медиальных структурах гипоталамуса. /5314/89/ _Влияние на эмоциональную сферу .. - Мыши с врожденными аутоиммунными нарушениями имеют изменения в эмоциональном статусе. _Влияние на ННД (безусловные и условные рефлексы) .. - Гуморальные факторы тимуса влияют на формирование условного рефлекса избегания у крыс. /2866к/99/ _Действие на клетки нервной системы (R и пр.) .. _Влияние на ЭЭГ (клеточный уровень) .. - Введение в желудочки мозга ИЛ-1 или гистамина десинхронизируют ЭЭГ; введение ИФ и гуморального фактора тимуса повышают синхронизацию ЭЭГ. /6425/89;=6425/89/ _Влияние на биохимический уровень (медиаторы) .. -- У генетически _бестимусных мышей . nude чрезвычайно _сниже .- _но содержание серотонина . во всех исследованных структурах и повышено содержание гамма-АМК в стриато-паллидар- - 16 - ной системе.

Введение животным иммунологически активного пептида тимопентина (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr) облегчало формирование и закрепление памяти и протекание нейрохимических процессов.

Полагают, что гормоны тимуса являются белковыми предшественниками коротких пептидов - переносчиков информации между ЦНС и иммунной системой. /2560к/92/ - Активированные лимфоциты выделяют фактор, ингибирующий связывание холинергических средств. /6194/90/ - _На нервную систему влияют -- лимфокины, -- монокины (ИФ, ИЛ-1, ИЛ-2). -- Тимозин a -1 (пептиды тималина угнетают генерацию возбуждения ядер гипоталамуса /7617/87/). -- Супернатант активированных клеток селезенки стимулирует созревание олигодендроцитов. /7715/89/ НС 6 ИС (Влияние нервной системы на иммунную) Аксоны нейронов заканчиваются 1. на мышечных клетках (поперечно-полосатой мускулатуры, гладко-мышечных клетках сосудов, желез. сердечных кардиомиоцитах) 2. на ТК /=тучных клеток/ (вещество Р, АХ ПНС вызывает дегрануляцию ТК). Периферические нервы тесно взаимодействуют с региональными ТК (ЖКТ - 2/3 ТК, трахеи), формируя локальные нейроиммунные регуляторно-гомеостатические единицы. /6415/89/ На поверхности ТК периферические аксоны образуют синапсоподобные контакты, выделяется вещество Р, происходит дегрануляция ТК (нейрогенное воспаление). /6426/ 3. _на клетках иммунных органов - в тимусе, ЛУ . (заходят в пульпу). Все органы ИС (тимус, костный мозг, селезенка, ЛУ) имеют богатую иннервацию и имеют холинергическую и симпатэргические нервные окончания.

Нервные окончания идут не только по ходу кровеносных сосудов, но и заходят в пульпу (т.н. 'открытый синапс'). Симпатические и пептидергические _нервные окончания обнаружены на лимфоцитах или вблизи их.

Некоторые параметры иммунной системы меняются при повреждении нервов. /2860к/ Симпатэктомия сопровождается изменением клеточного состава костного мозга, тимуса, селезенки. /2860к!/ _ИКК несут рецепторы . и сайты связывания для целого ряда гормонов, нейропептидов /7533/ и нейротрансмиттеров. /7595/ На лимфоцитах и моноцитах имеются рецепторы для - опиоидных пептидов плаценты /7282/91/ - адреналина, - антидепрессантов /6422/89/ - бета-эндорфина на лимфобластах - субстанции Р на лимфобластах /6428/ - ВИП /?/ - АХ, НА - дофамина, серотонина - g -АМК. /6430/90/ Любая регуляция держится на реакциях пускового или модулирующего характера. _Пускового значения ЦНС на ИС не имеет ., а модуляция есть. - ЦНС может посылать сигналы к ИС через -- нервы, -- эндокринную системы (гипоталамус), -- костный мозг (гемопоэз). ПАТОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Патология нервной системы сопровождается изменениями в иммунной. /2559к/90/ МОДУЛЯЦИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМОЙ ИММУНИТЕТА - В клетках нервной системы могут образовываться - ИФ, ИЛ, ФНО, тимические пептиды. -- ИФ и ИЛ-1 синтезируются астроцитами и глиальными клет- - 17 - ками -- ИЛ-2 вырабатывается клетками коры ЦНС, пораженными вирусами или при аутоиммунных процессах. /2860к!/99/ -- Фолликулозависимые клетки передней доли гипофиза продуцируют ИЛ-6. /2860к!/99/ -- ФНО-альфа 'нервного происхождения' способствует миграции гранулоцитов в ЦНС и стимулирует в них продукцию кислородных радикалов. /2860к!/99/ - Астроциты способны продуцировать ИЛ-1, Pg E2 /7706/85/, ИЛ-3 (под действием ЛПС), альфа-ФНО, альфаи бета-ИФ, ИЛ-6. /6411/ - Раздражение дофаминергической системы дофамином повышает количество РОК. Снижение активности серотонинергической системы (которая является _допамин .зависимой) различными способами приводит к _стимуляции ИО . (это плохо - ? /с/ 6 Sch) . Эффект снимается галоперидолом - специфическим блокатором допаминовых постсинаптических рецепторов.

Допаминзависимая иммуностимуляция наблюдается также у адреналэктомированных животных с повышенным уровнем серотонина. Ранее показано _участие тимуса в регуляции допаминергической _иммуностимуляции .. /7205/92/ - ПНС -- Холинергические лекарства могут модифицировать активацию лимфоцитов Кон А, а также влиять на формирование АОК в селезенке. -- С другой стороны, активированные лимфоциты продуцируют фактор, ингибирующий связывание мускариновых холинэргических рецепторов с их специфическим лигандом, а иммунизация эритроцитами барана влияет на число и аффинитет этих рецепторов в гиппокампе головного мозга. /7596/90/ -- АХ --- _подавляет фагоцитарную активность . макрофагов и экспрессию С3-рецепторов на мембране, не изменяя экспрессии Fс-рецепторов, --- _индуцирует синтез ИФ . спленоцитами и увеличивает ИЛ-1-подобную активность прилипающих к пластику клеток селезенки. /7762/89/ - Установлены _иммуномодулирующие свойства . целого ряда нейроактивных веществ и препаратов -- деларгина, -- субстанции Р (повышает пролиферацию Т-лимфоцитов, фагоцитоз, стимулирует дегрануляцию ТК, сокращение мышц ) -- прозерина, -- этимизола сиднофена, -- адамантана. /2270к/95/ -- Вазоактивный интестинальный пептид /ВИП/ --- снижает продукцию ИФ мононуклеарами /6436/ --- регулируют Т-клеточную дифференцировку в тимусе, так и негативную селекцию --- модулируют пролиферацию и ответ лимфоцитов на внедрившиеся АГ --- повышают миграцию лимфоцитов и макрофагов в сосудах и соединительной ткани --- стимулируют экспрессию белков адгезии макрофагов. -- ФРН (=фактор роста нервов) --- повышает пролиферативную активность лимфоцитов и тимоцитов (возможно, через ИЛ-2). --- Рецепторы для ФРН имеются на Ти В-лимфоцитах, тимоцитах, эмбрионах. - _Нейропептиды ., секретируемые в периферической нервной системе, модулируют функцию лимфоцитов. /7533/ Нейропептиды регулируют активацию клеток через циклические нуклеотиды.

Карбахолин увеличивает синтез АТ, + атропин (ингибитор карбахолина) 6 снижение уровня АТ. [В отличие от классических нейромедиаторов (моноамины и аминокислоты), нейропептиды синтезируются в виде предшественников в теле нейрона и подвергаются протеолитическому процессингу в специализированных транспортных везикулах.

Нейропептиды не подлежат обратному захвату пресинаптическим нейроном после высвобождения в синаптическую щель и гидролизуются пептидазами, расположенными вблизи мест секреции.

Концентрация нейропептидов определяется соотношением процессов синтеза и деградации. /2563к/89/] -- Пролактин, действуя на рецепторы лимфоцитов и моноци- - 18 - тов, стимулирует клеточный ИО /2555к/ -- Соматостатин снижает уровень Ig A /2555к/ -- Иммуногенными являются _ опиоиды --- бета-эндорфин и мет-энкефалин повышают миграцию тимоцитов и В-клеток и снижают миграцию Т-клеток. /7732/89/ --- бета-эндорфин и мет-энкефалин угнетают хемотаксис моноцитов /7703,7724/92/, стимулируют хемотаксис мононуклеаров ; опиоидные пептиды обладают хемотаксическими свойствами по отношению к лимфоцитам, гранулоцитам и моноцитам /2555к/94/ --- альфа-эндорфин, энкефалин, мет-энкефалин дозозавивисимо регулируют продукцию АТ /7717/89,7729/89/ --- бета-эндорфин и мет-энкефалин (но не альфа-эндорфин или морфин) _усиливают активность ЕКК . без участия Т-лимфоцитов и моноцитов (возможно при участии эндотелиальных клеток). /2553к/ -- _ Энкефалины . (пентапептиды) с активностью опиатов неиммуногенны. /7737/82/ /?/ --- Введение пентапептидов - метионинэнкефалина и лейцинэнкефалина (п/кож. по 10 или 30 мг/кг/день 7 раз в течение 8 дней) мышам BDF приводило на 8 день к _повышению массы тимуса . (увеличению коркового слоя), значительному снижению массы селезенки (за счет уменьшения красной пульпы); не изменялись масса надпочечников и вес тела. /7731/84/ --- Энкефалин стимулирует БТЛ. /7743/85/ --- Метионина-энкефалин увеличивает Т-РОК ( в 1/4 случаев - снижение). /7738/84,7742/85/ --- Энкефалины угнетают синтез АТ, --- повышают концентрацию гамма-интерферона, усиливают активность ЕКК. --- Lеu-энкефалин подавляет образование АТ. /7745/90/ -- _ Эндорфины --- Усиливают цитотоксичность ЕКК, стимулируют синтез гамма-ИФ. /2555к/94,../ --- Бета-эндорфин увеличивает продукцию ИЛ-2. /7747/90/ --- Бета-эндорфин угнетает бласттрансформацию Т-лимфоцитов на ФГА. /7717/89, 7734/85/ --- Альфа-эндорфин подавляет синтез и секрецию АТ и формирование Тх, бета-эндорфин повышает синтез АТ. --- Бета-эндорфин снижает количество АОК в селезенке. /8К1166-93,7744/85/ --- Мет-энкефалин (в дозах 10 -7 - 10 -5 М) стимулирует АТ-ЗКЦ и продукцию О2-. /7733/86/ --- Участвуют в развитии эндотоксического шока. /2555к/ -- _Морфин --- ингибирует пролиферацию лимфоцитов и выработку лимфокина /7723/87/, --- угнетает фагоцитоз: уменьшает количество нейтрофилов и макрофагов в брюшной полости, их способность фагоцитировать и уничтожать Candida albicans, Klebsiella pneumoniae. /7726/84/ --- Высокие дозы способствовали более быстрому росту и метастазированию экспериментальных опухолей, уменьшали количество и активность ЕКК. /7726/84,7727/84/ -- _Антагонистом . опиатных рецепторов является налоксон /наксолон, налоксин/ и альфа-ИФ ; --- наксолон повышает пролиферацию лимфоцитов /7723/87/ , --- альфа-ИФ способен в значительной степени купировать эффекты опиоидов. /7728/88/ ВЛИЯНИЕ ОТДЕЛОВ ЦНС Гипоталамус На ИС оказывает влияние раздражение гипоталамуса, лимбической системы, структур среднего мозга и мозжечка. - Отложение ИК в ЦНС активируют комплемент; С5а стимулирует поглощение пищи у сытых крыс. /2764к/87/ - _Пептидные гормоны . гипоталамуса способны -- прямо _стимулировать . развитие клеток _тимус .а, а также -- опосредованно влиять на иммунные реакции, через АКТГ и кору надпочечников.

Стероидные гормоны последних обла- - 19 - дают активирующим действием на лимфоциты, особенно на ранней стадии дифференцировки. /7760/84/ -- Тиреотропин-рилизинг гормон в 8-9 раз повышал количество АОК и индуцировал продукцию тиреотропина спленоцитами.

Другие гипоталамические рилизинг-факторы были неэффективны. /7766/89/ -- Соматостатин может оказывать иммуносупрессивный эффект /1986г./; влияет на активность Тк. /7717/89/ - Хирургическое разрушение гипоталамуса обусловливает нарушение противомикробного иммунитета, в то время как противовирусная защита не страдает. /2860к!/ - _Повреждение . заднего гипоталамуса приводит к значительному угнетению эндогенного колониеобразования в селезенке облученных мышей. /7096/88/ При повреждении задней доли гипоталамуса у облученных животных с защищенной одной лапой резко снижается выход лимфоидных клеток из костного мозга в селезенку. - Электрическое разрушение переднего гипоталамуса приводит к _ депрессии иммунологической реактивности .; уменьшению количества ядросодержащих клеток селезенки, снижению пролиферации активированных лимфоцитов и функциональной активности ЕКК. /7725/85/ - Электрическая стимуляция гипоталамуса сопровождается усилением антителообразования. /2860к/ - При повреждении переднего гипоталамуса снижается цитотоксическая активность моноцитов. /2860к/ Гиппокамп Разрушения гиппокампа и амигдалоидного комплекса повышают митогенную реактивность лимфоцитов. /7725/85/ Промежуточный мозг - Повреждение определенных структур подбугорья -- резкое снижение миграции СКК костного мозга в селезенку -- резко уменьшаются вес и клеточность тимуса. /7711/89/ Большие полушария Доказана возможность условно-рефлекторного изменения состояния ИС. /6429/90/ Возможность условнорефлекторной регуляции ИО впервые была продемонстрирована Метальниковым и Шориным в 1928г. В 70-х гг. возможность условнорефлекторного подавления гуморального ИО была подтверждена в серии исследований, проведенных Ader с соавт., а в 80-х годах показана и для клеточного ИО. /7720/89/ Рефлексотерапия дает такой же эффект, что и фармакологическая иммунопрофилактика. /1652к/ _Рефлекторная деятельность .. _Слабый тип нервной системы .. - При иммунизации животных со слабым типом нервной системы выявлена иммунологическая инертность; особи с сильным типом активно вырабатывали антитела. /2866к/99/ _Сильный тип нервной системы .. _ Полушарная асимметрия Левое полушарие, особенно левая фронтальная доля, осуществляет положительный контроль иммунитета; неокортекс правого полушания характеризуется противоположным эффектом. /7718/89/ - Взаимосвязь предпочтения использования правой и левой лап у экспериментальных животных (при добывании пищи) и уровня иммунологической реактивности. /2866к/99/ - Больные ревматоидным артритом /РА/ правши и амбидекстры различаются по клиническим и иммунологическим параметрам. /2866к/99/ - После иммунизации ЛПС или ЭБ в правом полушарии головного мозга наблюдается увеличение уровня мРНК ИЛ-1-бета (в левом - снижение экспрессии специфической мРНК). /2866к/99/ - _Левое полушарие. (Левое полушарие создает оптимальные условия для осуществления реакций тимуса, правое - для функционирования В-лимфоцитов. /2559к/90/) -- У левосторонних отмечается в 2,5 раза более высокий риск развития иммунных расстройств. /2860к!/ - 20 - -- Тимозин активирует структуры _левого . полушария 6 стимуляция _клеточного иммунитета .. -- При повреждении левого полушария отмечается угнетение ГЗТ (примерно в 2 раза). /5278/90/ -- Удаление правой области коры приводит к усилению клеточного ИО. /2557к/ -- Дисфункция правого полушария приводит к гиперпродукции АТ. /2559к/90/ -- Злокачественное повреждение коры правого полушария приводит к угнетению функциональной активности Т-лимфоцитов, в то время как левостороннее повреждение такого эффекта не вызывает. /2860к!/ - _ Правое полушарие . . -- В-активин действует преимущественно на _правое полушарие ( _гуморальный иммунитет .). /6440/89/ -- При повреждении правого полушария происходит торможение антителообразования (на 4 сутки). /5278/90/ Аналогичные результаты получены при введении эритроцитов барана в мозг (пр.и лев. полушарие). /5278/90/ -- Удаление левой области коры приводит к снижению ответа Т-клеток на митоген, снижению окислительной активности лимфоцитов. /2557к/ -- Дисфункция левого полушария приводит к снижению толерантности и появлению аутоАТ. /2559к/90/ -- У _левшей . в 3-5 раз чаще встречаются аутоиммунные и аллергические заболевания. /6157/92,5104/89,2557к/) Исследование 500 левшей и 900 правшей показало, что иммунопатология у леворуких встречается в 2,5 раза чаще. Более того, даже родственники левшей по этому признаку опережают родственников правшей.

Значит, эта категория людей должна находиться под иммунологическим контролем.

Межполушарная асимметрия Правое полушарие Левое полушарие Осуществляет переработку Осуществляет переработку информации одновременно и информации аналитически и как бы менее организованно последовательно /2841к/99/ Абстрактное мышление Дискретное Континуальное мышление (логическое, операционное) (людей-счетчиков без мышление логических операций) Интуиция Объемное восприятие Линейное восприятие информации информации (иероглифы, (речь, письмо) картинки); оперирует образами (97% образной информации - это визуальная информация) Восприятие 'целиком' - о Логическое восприятие - 0о,//,\ (иероглифического /0 (поэлементная переработка письма и пр.) / буквенного письма и пр.) Мгновенная обработка Поэлементная обработка информации информации Художественный тип ВНД Мыслительный тип ВНД Зрительные образы Счет, логика, письмо Континуальная (фоновая) Дискретная память память, выявляемая под гипнозом 'Труженик' (проверка на 'Командир' (отдает команды; практике) занимает ведущее положение) Ответственно за зрительное Ответственно за язык, речь и и пространственное восприятие мыслительные операции /2841к/99/ Труд, творчество, музыка Речь Восприятие художественных Восприятие технических текстов тестов - 21 - Синтез Анализ (существительные) (прилагательные) Рождение и созревание идеи Отбор, оценка, оформление идеи Ориентация в пространстве Социальная адаптация) (природная адаптация) Ориентация в пространстве Пессимист Оптимист Депрессия тоскливая Депрессия тревожная Направлено в прошлое Направлено на будущее Обращение к прошлому Обращение к будущему /8077/94/ Больше связано с мотивационБольше связано с когнитивной ной сферой познавательной сферой (В.П.Симонов) /2841к/99/ Чувствительная сфера Двигательная сфера (эмоции) Способность к адаптации /2841к/ Эмоциональная память Логическая память 2-ая сигнальная система 1-ая сигнальная система действительности (слова) действительности Музыка Речь Мелодия и интонация, рисунок речи Поражение левого полушария: Поражение правого полушария: субъект с богатым набором избыток средств удовлетворения; потребностей и дефицитом резко обеднена, упрощена сфера способов их удовлетворения мотивов /2841к/99/ Чем ярче выражена у животного эта асимметрия, тем оно сообразительнее, тем богаче и свободнее его рассудочные способности. То же и с людьми. У человека, занятого всю жизнь рутинной работой, асимметрия межполушарных психических функций развита очень слабо.

Угасает она и сглаживается у стариков и, как показали исследования, ослабляется у больных неврозами.

Напротив, когда человек занят решением задач, требующих интенсивных умственных усилий, асимметрия полушарий, отражающаяся в рисунках мозговых боитоков, возрастает. /563/88/ II. ПСИХОНЕЙРОИММУНОЛОГИЯ (название введено в 1964 году) _ Память - МАТ к АГ Thy-1 (п/кож. или внутричерепное введение) снижали память у цыплят (степень подавления памяти зависела от дозы МАТ). /7719/87/ - Тимопентин (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr) облегчает формирование, закрепление памяти и протекание нейрохимических процессов. ИС 6 ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС Введение ИЛ-1 - изменяет поведенческие реакции животных /7701/90/ - вызывает сон /7716/85/ ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС 6 ИС (влияние психологического статуса /биополя-?/ на ИС) Иммунная и нейроэндокринная системы работают в виде единого структурно-функционального блока. - Это позволяет предположить, что существуют типы иммунного - 22 - реагирования, иммунной системы вообще, идентичные таковым нервной системы ( _сангвиническому, флегматическому, холерическому ., ипохондрическому). /2270к/95/ - В клинике в Техасе наблюдали за 40 мужчинами-гомосексуалистами, Среди инфицированных, но не прогрессирующих в развитии заболевания СПИДом, преобладают люди _спокойные и уверенные .. /7388/92/ - Внушение _счастья, релаксация . повышают активность Тк. /5112/91/ При расслаблении отмечено значительное повышение фагоцитарной активности (качественные, но не количественные параметры). /7692/85/ - Описаны _ болезни 'достижения' . , когда человек на гребне успеха внезапно заболевает (прекращение поисковой работы). /5112/91/ Занятия спортом высших достижений сопровождаются стрессовой реакцией и супрессией гуморального и местного иммунитета вплоть до полного исчезновения отдельных классов иммуноглобулинов.

Максимум заболеваемости бактериальной и вирусной этиологии приходится на 'пик' спортивной формы и соревновательный период. /7697/89/ - У людей с синдромом _хронического утомления . выявлено снижение общего уровня Ig G, а также Ig G1, G2 и G3 по сравнению с лицами группы сравнения. /7687/90/ - _ Нейропсихические расстройства . приводят к повышению экспрессии рецепторов на лимфоцитах к АХ, дофамину, HLA, опиатам, гамма-АМК, серотонину, гистамину (в норме РОК лимфоцитов к АХ и серотонину на больше 10%). /7619/91/ - _Психотропные препараты . обладают иммуномодулирующими эффектами. /6429/ _ Депрессия /7690/88/ Депрессия и стресс сопровождаются чаще значительным снижением ряда иммунологических показателей. При депрессии происходят следующие изменения в ИС: - инертность ИС, снижение резистентности к инфекции - снижение общего количества лейкоцитов, Т-лимфоцитов и ЕКК - повышение концентрации ИЛ-2 в сыворотке и клеток с рецепторами для ИЛ-2 (CD25- клетки) - уменьшение числа ЕКК (повышается смертность от опухолевых заболеваний) /6455/89/; - возрастание уровня Тх и соотношения Тх/Тs /6453/90/; - падение реактивности лимфоцитов в ответ на ФГА, конконавалин А (Cоn A), митоген лаконоса, - накопление кортизола в сыворотке /6452/84/; - рост уровня противомозговых АТ /6451/89/ Конкретные показатели иммунного статуса достоверно лучше у людей, которые в периоды нервного напряжения находят возможность выхода для своих эмоций и имеют психологическую поддержку со стороны других людей, чем у лиц, углубленных в себя, угнетенных, утомленных, гневных. /7388/92/ _ Макрофагальная теория депрессии . . Предполагается, что причиной депрессии является избыточная секреция макрофагальных монокинов, включая ИЛ-1, a -ИФ и ФНО, (ИЛ-2-?). Эта гипотеза подтверждается следующими наблюдениями: - у добровольцев, получающих монокины, развиваются все симптомы депрессии; - ИЛ-1 способен продуцировать гормональные нарушения, связанные с депрессией; - депрессия часто наблюдается при коронарной болезни сердца, ревматоидном артрите и др. заболеваниях, связанных с активацией макрофагов; - эстроген усиливает секрецию ИЛ-1 макрофагами (этим может объясняться большая частота депрессии у женщин, чем у мужчин); - _эйкозапентаноевая кислота подавляет ., а линоевая кислота активирует _макрофаги .; этим может объясняться необычно низкая частота депрессии у японцев (предполагается, что жир омега-6 способствует депрессии, а _рыбий жир может служить для ее про- _филактики .); - микроглия, представляющая собой покоящиеся макрофаги мозга, способна секретировать монокины; - обширные эпидемиолонические данные согласуются с макрофагальной теорией депрессии. /7686/91/ Причинами активации макрофагов, приводящей к депрессии, мо- - 23 - гут служить поражения тканей, инфекции, дыхательные и пищевые аллергены и т.д. /7686/91/ _ Стресс Причины: травма, хирургические процедуры, роды, ожоги, анестезия, тяжелая утрата, экзамен, физическое перенапряжение. Можно выделить 4 фазы реагирования иммунной системы на стресс. /1652к/ I. Фаза активации, которая характеризуется подъемом иммунологических реакций. II. Фаза компенсации, когда при снижении уровней одних иммунологических показателей их функция компенсируется за счет других. III. Фаза декомпенсации, заключающаяся в резком снижении большинства факторов иммунитета при исчерпании компенсаторных резервов организма; у части обследованных регистрируется феномен исчезновения иммуноглобулинов при резком увеличении случаев заболеваемости. IV. Фаза восстановления, которая зависит от величины и продолжительности стрессорного воздействия, глубины иммунодепрессии, индивидуальных особенностей и колеблется по времени от 3 до 4 недель. /1652к/ _ Биохимические сдвиги - высвобождение кротикотропина, кортикотропин-стимулирующего фактора, повышение содержания кортизола - адренокортикотропина, катехоламинов - гормонов щитовидной железы, - стероидных гормонов. /7740/85,7741/85/ - ИЛ-1 /с/-? - Повышение содержания глюкозы в крови - Гиперкоагуляция и торможение фибринолиза - При стрессе клетки ИС синтезируют и секретируют нейропептиды и гормоны (АКТГ, и-эндорфин, пролактин, тироидстимулирующий гормон); продукция эндорфина может быть вызвана и-адренергической стимуляцией В-, Т-клеток и моноцитов. /6193/92/ - При остром стрессе включаются серотонинергические механизмы, при хроническом - допаминергические. /7781/93/ -- Активация гамма-АМК-ергических систем (бензодиазепинами) подавляла развитие стресса у крыс. /7781/93/ - _Активация ПОЛ . (после эмоционально-болевого стресса на 40% в мозгу и крови) и появление противомозговых АТ (введение антиоксидантов /СОД и др./ предотвращает развитие энцефаломиелита /7698/89/ - Адаптационной реакцией клеток на быстрые изменения параметров внешней среды является _ускорение катаболитного рас- _пада . -- различных рецепторов.

Фрагменты рецепторов (т.н. _R-бел- _ки .; sR) сохраняют лигандсвязывающие свойства и извращают физиологические процессы. Кроме того, фрагменты проявляют свойства супероксиддисмутаз (А.Я.Кульберг и др.,1986-1988) R-белки проявляют свойства иммунодепрессантов. /7778/89/ - Нарушаются внутриклеточные биохимические процессы - При стрессе появляются т.н. белки стресса, уровень которых возрастает в эукариоцитах под действием: -- радикалов кислорода -- нарушения метаболизма -- теплового шока (2 гена белков теплового шока кодируется в ГКГС в регионе III класса между генами комплемента и ФНО /7693/90/), -- при вирусной инфекции -- недостаточности питательных компонентов. /7693/90/ _ Сдвиги на уровне организма - Угнетение регенераторных процессов. /6075/87/ _ Перестройки в ИС . при стрессе - Системное перераспределение лимфоцитов -- выход клеток из тимуса, селезенки и ЛУ; -- поступление лимфоцитов в костный мозг, рыхлую соединительную ткань) /7694/83/ - 24 - Одной из важнейших адаптационных реакций организма при различных стрессорных воздействиях является адаптационное накопление лимфоидных клеток. /6888/89/ Подъем мышей на высоту 9000 м а 1 час приводило к уменьшению числа тимоцитов в коре тимуса и увеличению в Т-зоне ЛУ и селезенки.

Гипоксия (2-4 тыс. м) вызывает повышение массы селезенки (3-5 тыс. м - снижение массы селезенки, ЛУ, тимуса). /6888/ - В некоторых случаях стресс _повышает активность ИС .. /5112/91/ Работающие женщины, пенсионеры реже болеют. /5112/91/ Опыт: В фундаментальной работе М.Е.Селигмана показано, что крысы, которые в раннем возрасте научились преодолевать отрицательные воздействия, в дальнейшем сохраняли высокую активность даже при неустранимых болевых шоках и у них злокачественные опухоли приживлялись гораздо реже.

Животные, капитулировавшие перед трудностями, вели себя в дальнейшем пассивно даже в отрицательных ситуациях, имеющих реальных выход и быстро погибали от приживляемых опухолей (угнетение Тк). /5112/91/ Опыт: -- отлучение детеныша от матери. /7720/ -- Стресс, затем введение патогенных агентов 6 сопротивляемость организма повышается. - Активация стволовых клеток и клеток, дифференцирующихся в АТ-продуценты. /7694/83/ - Появление АТ к нервной ткани. /2559к/90/ - При слабом физиологическом стрессе повышается содержание CD4+ (Тх) /6452/84х/ (повышается ИО), число ЕКК, (CD8+). - _Снижение функциональной а .к _тивности . ИС - Хронический стресс вызывает ИД у человека и животных. Опыт: -- сублетальные дозы вируса гриппа мышке + стресс приводит к гибели (в норме вирус в ЦНС не проникает). /...-?/ -- Введение патогенных агентов с последующим стрессорным воздействием снижает выживаемость животных. -- Доказано влияние различных этапов стрессовой реакции животных в процессе их обучения на первичный гуморальный ответ при иммунизации АГ-ми неинфекционной природы. При этом _АТ-образование тор- _мозилось . денервацией селезенки или блокадой бета-адренорецепторов. /7595/92/ -- Инволюция тимуса (временное снижение показателей ИС) /6885/89/ 6 Депрессия клеточного иммунитета /7781/93/, митогенного ответа на ФГА, -- Снижение синтеза МИФ, -- АТ-ЗКЦ /7694/83/. -- Снижение количества и активности ЕКК; активность ЕКК костного мозга возрастает в 6-17 раз /7695/87/ -- Повышение на 50% ПОЛ, что способствует развитию ИД. -- Угнетение фагоцитоза. _Противострессорные вещества - Тимозины противостоят развитию стресс-вызванного иммунодефицитного состояния. /6417/88/ - Т-активин тормозит инволюцию тимуса, ускоряет регенерацию тимуса, количественные и функциональные показатели лимфоцитов. /6885/89/ Экзаменационный стресс - Снижается активность ЕКК на 16-43%. /7781/93/ - Снижается активность В-лимфоцитов. /7781/93/ - В первые 12 часов повышается количество Ти В-лимфоцитов в костном мозге, снижается в селезенке, тимусе, периферической крови. /7781/93/ Физический стресс (спортсменов) - На старте и финише ответственных соревнований заболеваемость атлетов возрастает до 40% и более. /1652к/ Состояние вторичного ИД обратимо и проходит через 3-4 недели, если спортсмен не испытывает нового стресса. /1652к/ - Спортсмены живут меньше незанимающихся спортом людей. - В момент интенсивных физических нагрухок наблюдается феномен исчезновения иммуноглобулинов.

Обнаружен в 1979г. при - 25 - обследовании команды борцов в период подготовки к играм ХХII Олимпиады. В период Олимпиады в слюне снижались антистолбнячные, антидифтерийные, антистафилококковые, антидизентерийные антитела. /1652к/ _Явление исчезновения анти- _тел . из сыворотки было обнаружено и через 1-2 часа после окончания соревнований.

Период восстановления, по данным Б.Б.Першина /1994/ по Ig A самый короткий - 21 + 3,6 дня; по Ig G - 25,3 + 1 и по Ig M - 27,1 + 2,3 дня. /1652к/ Феномен воспроизводится на мышах и кроликах после нагрузки на третбане или после принудительного плавания до полного утомления. /1652к/ 12 марта 1990г. было зарегистрировано открытие (N 345) Б.Б.ПершинаС.Н.Кузьмина,В.А.Левандо,Р.С.Суздальницкой 'Установлено неизвестное ранее явление исчезновения иммуноглобулинов в организме человека, заключающееся в том, что при воздействии предельно переносимых физических и психоэмоциональных нагрузок в крови и биологических секретах происходит исчезновение отдельных классов иммуноглобулинов (Ig A, Ig G, Ig M) в течение времени, недостаточного для нормальной физиологической их элиминации, обусловленное связыванием иммуноглобулинов форменными элементами крови в условиях избыточного выброса катаболических гормонов, экстремального ацидоза крови, повышения температуры тела, с последующим восстановлением исходного их содержания после прекращения воздействия.' /1652к/ -- Количество антител начинается падать с подъемом температуры тела спортсмена.

Спортивные нагрузки приводят к подъему температуры до 38 о С, иногда 39 о С. В результате интенсивной работы мышц в крови накапливаются кислые продукты обменных процессов - лактат и мочевина. /1652к/ -- Развивается ацидоз, происходит выброс протеаз, разрушающих антитела. /1652к/ -- Стресс связан с выбросом в кровь гормонов, которые связывают иммуноглобулины. /1652к/ - ? -- Повышается проницаемость мембран почек, легких, кишечника, через которые выходят в повышенном количества АТ /?/. /1652к/ -- Происходит связывание АТ с FcR. /1652к/ -- Предполагается, что исчезновение иммуноглобулинов связано с приемом допингов. /1652к/ Шизофрения Морфологические изменения лимфоцитов. /7720/89/ Т-активных лимфоцитов в 5 раз меньше, чем у здоровых. (из доклада/88) В-лимфоцитов - 38% (у здоровых - 45%). (из доклада/88) Повышенные уровни Ig A и Ig M. /7720/89/ Противомозговые антитела /7720/89/ в сыворотке 46 больных шизофренией, 63 больных болезнью Альцгеймера и 42 здоровых людей. У больный АТ к нейронам (у 30% больных шизофренией, 40% больных болезнью Альцгеймера), кровеносным сосудам, ядрам или глиальным клеткам. В большинстве случаев аутоантитела не адсорбируются порошком печени. /7691/89/ Резистентные формы шизофрении - резкое угнетение Т-зависимогого иммунитета (из доклада/88). Мысль - новый АГ (пептид)-? БИОПОЛЕ (взаимосвязь с ИС, ЦНС) - _Электропунктурная профилактика . наряду с комплексом иммуномодуляторов была использована для одного из профилакториев. В результате заболеваемость у часто болеющих детей снизилась более чем на 50%. /1652к/ - ФНО вызывает _головную боль .. - ИФ, ИЛ-2 и др. снижают головную боль. - Цитокины могут вызвать _тошноту ., быструю утомляемость, анорексию, недомогание, депрессию и пр. /2561к/ - 26 - ИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ Период полураспада (эндои экзопептидазами) для пептидных и белковых гормонов составляет менее 30 минут. /5295/85/ _Сходство иммунной и эндокринной систем . - х - Клетки иммунной и гормональной систем _могут секретировать _однотипные вещества ., что доказывается исходной последовательностью аминокислот. /1652к/ ИКК-ми и клетками эндокринной системой синтезируются следующие соединения. -- Интерферон. -- Пропиомеланокортин.

Внутриклеточные механизмы регуляции синтеза проопиомеланокортина и ИФ сходны в ИКК и эндокринных клетках.

Производные проопиомеланокортина, продуцируемые активированными лейкоцитами имеют те же структурно-функциональные характеристики, что и их аналоги эндокринного происхождения. /7754/88/ ИС 6 ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА (Влияние иммунной системы на эндокринную си ринных медиаторов (гормонов) . -- АКТГ (макрофагами, лимфоцитами) /7736/84/; одни лимфоциты продуцируют, другие отвечают на него). Антигенная стимуляция организма сопровождается увеличением глюкокортикоид-резистентной фракции лимфоцитов. /7214/91/ -- Активность, подобная фактору освобождения кортикотропина, кортикотропин (Ти В-лимфоцитами в ответ на вирусы, митогены, кортикотропин-рилизинг гормон). Установлена идентичность кортикостероидов, секретируемых нервными клетками и лимфоцитами. /7764/89/ -- Тиреотропин /7704/86/ -- Пролактин -- Тироидстимулирующий гормон /7533,7595/ -- Хорионический гонадотропин -- Гормон роста (СТГ). СТГ обнаруживается в культуре лимфоидных клеток, а лимфоциты имеют поверхностные рецепторы для СТГ. /7767/89,7772/89/ СТГ синтезируют активированные Ти В-лимфоциты, макрофаги. /2860к/99/ -- Вазопрессин, окситоцин (клетками тимуса) -- Нейрофизин (клетками тимуса) /6428/ -- ВИП (вазоактивный интерстициальный пептид) продуцируют ПМЛ (=полиморфоядерные лейкоциты). /2860к/ - ИЛ-1 -- Стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и ингибирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную системы /7712/90/; --- ИЛ-1-бета и ФНО-альфа стимулируют секрецию гонадолиберина клетками гипоталамуса крыс. /7751/90/ - ? --- индуцирует рост концентрации кортикотропин-рилизинг фактора гипоталамуса /7753/89/, кортикостерона /7756/90/; --- увеличивается уровень соматотропина /7752/89/; --- стимулирует секрецию АКТГ и Pg E2 клетками передней доли гипофиза. /7774/88/ -- Повышает высвобождение из гипофиза компонентов с иммунореактивностью b -эндорфина и динорфина. /7722/89/ -- Регулирует экспрессию генов на клетках гипофиза, увеличивает уровень АКТГ и кортизона в крови. /2860к!/99/ - ИЛ-2 -- Способен повышать продукцию АКТГ в 20 раз, кортизола - в 2 раза. /7708/89/ - 27 - - ИФ -- Альфаи бета-ИФ индуцируют в культуре ткани надпочечников синтез кортикостероидов. /2860к/ -- ИФ стимулируют синтез меланина, тироксина. /2860к/ -- ИФ ингибируют образование инсулина. Тимус - Тимэктомия (опосредованно через гипофиз) приводит к снижению тиреодиной функции (через 12 месяцев происходит частичная компенсация функциольной активности щитовидной железы). - a 1-тимозин вызывает повышение уровня АКТГ и глюкокортикоидов; - b 1-тимозин - выделение ЛГРФ гипоталамусом. /6423,6417/ - Клетки тиимуса продуцируют вазопрессин, окситоцин, нейрофизин. /6428/ ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА 6 ИС (Влияние эндокринной системы на иммунную) - Дефицит в цепи гипоталамус-гипофиз-надпочечники предопределяет подверженность артритам и другим воспалительным заболеваниям. /6424/89/ - Влияние гормонов -- _Лютеинизирующий рилизинг-гормон . стимулирует дифференцировку тимоцитов и созревание клеток в селезенке и ЛУ /6418/, стимулирует Т-зависимый иммунный ответ. -- _АКТГ . подавляет синтез АТ, гамма-ИФ, повышает пролиферацию В-лимфоцитов. /6428/ -- _ТТГ . повышает синтез АТ. -- _Гормон роста ., _инсулин . и др. оказывают влияние на тимус и ИКК. /1652к/ Гормон роста повышает образование Тs. Соматостатин снижает продукцию ИФ моноцитами и лимфоцитами. /6436/ -- _Хорионический гонадотропин . снижает активность Тs и ЕКК, пролиферацию Т-лимфоцитов. -- _Глюкокортикоиды . влияют разносторонне. - На лимфоцитах и моноцитах имеются рецепторы для -- нейроэндокринных пептидов /6410/ --- ВИП, --- гормона роста, --- инсулина /6430/90/, -- большинства стероидных гормонов /81-6Ц633,7282/91/, -- кальцитонина. Тимус Инсулин - практически не влияет. /Доклад-1986г./ Эстрадиол, тироксин, прогестерон снижают количество ядросодержащих клеток в тимусе. /Доклад-1986г./ Надпочечники - Удаление надпочечников стимулирует развитие лимфоидной ткани.

Введение соответствующего гормона вызывает ее инволюцию. /81-12-53-247/ - Глюкокортикоиды снижают продукцию ИЛ-2 (при этом продукция ИЛ-4 возрастает). /7748/89/ Глюкокортикоиды модулируют продукцию b -эндорфина В-лимфоцитами, увеличивая их чувствительность к ИЛ-1. /7750/89/ - Стероидные гормоны обладают активирующим действием на лимфоциты, особенно на ранней стадии дифференцировки. /7760/84/ Глюкокортикоиды влияют на процессы миграции лимфоцитов и развитие гуморального ИО. /3551/85/ Гипофиз - Клетки гипофиза вырабатывают ИЛ-2. /6143/91/ - Влияние на продукцию ИФ (вазопрессин, окситоцин) /7717/89/; вазопрессин замещает ИЛ-2 для продукции ИФ. /7749/82/ - Влияние на продукцию АТ (АКТГ-?). /7717/89/ - CТГ -- увеличивается масса тимуса и синтез ДНК у молодых грызунов, -- регенерируется тимусная ткань у старых животных, -- увеличивается в плазме человека и крыс уровень тимус- - 28 - ного гормона тимулина.

Секреция СТГ максимальна в пубертатном возрасте и снижается к старости.

Стимулирует продукцию макрофагами О 2 - (подобно ИФ). Усиливает гранулоцитопоэз в костном мозге человека, действуя через соматоме- ? дин С. СТГ усиливает также эритропоэз. /7767/89/ Большой набор иммуномодулирующих свойств сравним с таковым g -ИФ. /7769/89/ Гормон роста + лиганд 6 фосфорилирование через протеинкиназу С. /7776/90/ [Соматостатин может оказывать иммуносупрессивный эффект /1986г./; влияет на активность Тк. /7717/89/] - АКТГ усиливает рост и дифференцировку В-лимфоцитов. На Т-клетки АКТГ влияния не оказывает. /86-10Д274/ - [Тиреотропин-рилизинг гормон в 8-9 раз повышал количество АОК и индуцировал продукцию тиреотропина спленоцитами.

Другие гипоталамические рилизинг-факторы были неэффективны. /7766/89/] - Пролактин . Рецепторы для пролактина обнаружены на мононуклеарных клетках периферической крови./7770/85/ У больных с патологической гиперпролактинемией происходят изменения на субпопуляционном уровне лимфоцитов крови: в циркуляции появляются лимфоциты с фенотипом CD6 и CD9, повышается количество Т-хелперов (CD4). Снижается активность ЕКК. /7775/88/ Пролактин действует непосредственно на клетки тимуса и селезенки, повышая синтез полиаминов. /7777/85/ a -Меланоцитстимулирующий гормон гипофиза угнетает способность ИЛ-1 усиливать in vivo выработку БОФ и нейтрофилию; антипирогенное действие. /7755/86/ ТЭ,БЭ + пептиды передней доли гипофиза 6 повышение веса тела, количества лейкоцитов, незначительное повышение АОК и титра АТ. + пептиды задней доли гтпофиза 6 значительное повышение веса селезенки, РОК, титра АТ. + сумма 6 полная нормализация показателей иммунитета. /7765/94-Патеюк/ ГЭ (гипофизэктомия) повышает содержание лимфоцитов в крови, но снижала их число в селезенке. /7773/88/ Клетки передней доли гипофиза стимулируют синтез ИЛ-1 или ФНО. Щитовидная железа Тироксин активирует способность Т-клеток к кооперации, т.е. накопление Тх.

Стимулирует (модулирует) первичный ИО. /Докл-86г./ Паращитовидные железы Паратиреоидэктомия вызывает иммунодепрессию. /7763/90/ Половые железы Нейроэндокринная и иммунная системы тесно взаимодействуют в процессе контроля репродуктивной функции.

Одними из медиаторов такого взаимодействия являются нейрогормоны (люлиберин), стероидные гормоны, непосредственно участвующие в регуляции репродуктивной функции./9027/90/ Половые гормоны (эстрогены, андрогены, прогестерон) подвержены регуляции со стороны ИС. Четкие изменения в субпопуляциях Т-клеток отмечены на разных стадиях менструального цикла у женщин. /1652к/ Введенные в организм в физиологических концентрациях половые гормоны невлияют на функции ЕКК. /1652к/ Половые гормоны имеют малое, фактически нерегистрируемое значение для функционирования иммунной системы; даже полная кастрация не оказывает на нее существенного влияния. /259/ Кастрация вызывает увеличение чувствительности к поведенческим эффектам ИЛ-1. Введение антагониста вазопрессина повышает чувствительность к ИЛ-1. /7701/90/ Кастрация значительно снижала, а введение эстрадиола в комбинации или без прогестерона восстанавливало уровень тимических и 2 -адренорецепторов.

Плотность и 2 -адренорецепторов возрастала у мышей вплоть до 70 дня жизни. /7705/89/ Хорионический гонадотропин стимулирует (модулирует) первичный ИО /Докл-86г./; повышает уровень АОК в селезенке. /7771/88/ - 29 - Плацентарные эстрадиолы тормозят ИО у матери, что позволяет сохранить плод от ненужной иммунной агрессии. /1652к/ На клетках тимуса описаны бета-2-адренорецепторы к эстрадиолу и прогестерону. /1652к/ Использование гормональных противозачаточных средств может привести в козникновению аутоиммунных забоелваний (например, реаматоидного артрита), разных видов аллергий (бронзиальной астмы, экземы и др.) и опухолевому росту. /1652к/ Тестостерон регулирует определенные иммунологические реакции путем усиления активности супрессорных клеток.