Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

Согласно данной модели взаимодействием зрелых Т-клеток со 'своим' в периферических тканях не будет интенсивным. /7603/93/ _Отрицательная селекция .: Гибнут клетки высокоаффинные к АГ HLA (негативная селекция) /2858к/98/; высокоаффинные аутореактивные Т-клетки приобретают толерантность к собственным АГ HLA, а низкоаффинные - нет. /7563/85/ Механизмы развития толерантности 1. Элиминация аутореактивных лимфоцитов в герминативных центрах в раннем онтогенезе (полностью не происходит). Индукция толерантности у зрелых Ти В-лимфоцитов (лимфоциты в 'спячке'). Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе. 2. Неспособность отвечать на свое - дополнительный сигнал, прекращающий дальнейший ответ (АГ-специфические Тs). 3. Тs-зависимая активная супрессия - первоначально в пейеровых бляшках (на периферии), затем в ЛУ и селезенке. 4. Отсутствие дополнительных сигналов (ИЛ или макрофагов в случае Т-независимых АГ-ов). 5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA--- иммунотолерантность. Тs Тs специфически угнетают антителообразование; выявляются в Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов в тесном контакте с CD4+-хелперами. Тs индуцируются либо под воздействием низких, либо под воз- - 3 - действием высоких концентраций концентраций АГ в отличие от Тх, индуцирующихся оптимальными дозами, и в значительно более ранние сроки после воздействия АГ. Механизм специфической Т-супрессии еще далек от окончательной расшифровки, но, вероятно, активность HLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на уровне процесса кооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связана с распознаванием кетками этих типов различных эпитопов АГ. Действие на Тs на CD4+-хелперы или В-лимфоцитов опосредуется через ряд растворимых АГ-специфических и АГ-неспецифических Т-супрессорных факторов. /7076/ 2) Толерантность к чужеродным АГ Естественная Искусственная 1. Генетически обусловленаая 3. Индуцированная (вторичная) (первичная) 6 ИД Например, нечувствительность - введение иммунодепрессантов организма собаки к туберкулез (имуран, 6-меркаптопурин, ным палочкам. (?) глюкокортикоиды, циклоспорин, 2. Классическая антибиотики, антилимфоцитар- - В период эмбриогенеза ная сыворотка) (опыт: инъекция чужеродных - облучение клеток эмбриону 6 ИО не - введение больших доз АГ развивается) -- 0,5мкг мыши 6 ИО - _Пероральная толерантность .-? -- 500 мкг 6 ареактивность -- толерантность к АГ пищи - недостаток ИЛ-2 и других (матери в процессе берекомпонентов ИС.(Толерантность, менности) вероятно, играет важную роль - - Поливалентный АГ + В-лимв развитии новообразований.) фоциты (с мембранными Ig) - введение антиидиотипических АТ 6 толерантность Введение в неонатальном периоде небольших количеств антиидиотипических антител на многие месяцы угнетает В-клетки, несущие соответствующий идиотип: В-клетки и регулирующие соответствующие Т-супрессоры длительное время остаются в незрелом состоянии. ( В-клеточная толерантность ) /7569/ Сходное состояние толерантности наблюдается во взрослом организме по отношению к внутренним идиотопным АГ (=детерминантам антиидиотипических АТ). С помощью вакцинации внутренними идиотопными АГ можно вызвать стимуляцию синтеза АТ против внешних АГ. /7569/ - ПОВТОР ЗАПУСК ИММУННОГО ОТВЕТА Различают первичный ИО (на первое введение АГ в организм), вторичный ИО ((на последующие появления в организме). Иммунный ответ базируется на способности клеток иммунной системы отличать 'свое' от 'чужого' и представляет собой ряд последовательных этапов: распознавание антигена, его трансформацию (переработку) и элиминацию из организма. /7072/ Организменный уровень Взаимодействие ИКК и подключение АГ-специфического звена ИС могут осуществляться только в ее специализированных органах. Пути попадания АГ в лимфоидные органы. 1) АГ циркирует по организму и с током лимфы или крови попадает в ЛУ или селезенку. В том случае АГ связывается и презентируется макрофагами и В-лимфоцитами. /2800к/ - _Корпускулярный АГ . (в составе клеток, фрагментов клеток, агрегатов) поглощаются и _презентируются макрофагами .; - _растворимый АГ ., вероятно, преимущественно презентируются _В-лимфоцитами ., поскольку условием проникновения АГ в эти клетки является его связывание с АГ-распознающим рецептором BCR. Это происходит в наружных слоях коры ЛУ, вокруг фолликулов. В результате на поверхности этих клеток вскоре появляются молекулы HLA II класса, многие из которых несут пептидные фрагменты АГ. /2800к/ 2) АГ попадает в ЛУ с лимфоцитами (после контакта с АГ в кровеносном русле часть лимфоцитов оседает в лимфоидных органах), - ? 3) Попадание АГ через дендритные клетки. В этом случае АГ связывается белыми отростчатыми _эпидермоцитами (клетками Лан- _герганса .), подвергается процессингу с образованием комплекса с - 4 - продуктами HLA II класса. Под действием ГМ-КСФ, альфа-ФНО и других цитокинов, выделяемых активированными кератиноцитами, белые отростчатые эпидермоциты поступают в эфферентную лимфу и достигают регионарного ЛУ. В процессе перемещения они дифференцируются через стадию вуалевой клетки в зрелые дендритные (интердигитальные) клетки, экспрессирующие вспомогательные молекулы CD80/86 и, следовательно, способные эффективно представлять антигенный пептид Т-хелперу.

Клетки локализуются исключительно в тимусзависимых зонах (в ЛУ - в паракортикальной зоне). К этому времени завершается обработка (процессинг) АГ и его экспрессия в составе молекулы HLA II класса. В такой форме пептид презентируется Т-хелперам. /2800к-с.317/ Через несколько минут после проникновения АГ в ЛУ развивается процесс, обозначаемый как улавливание лимфоцитов . Афферентная лимфа доставляет в ЛУ клоны лимфоцитов разной специфичности.

Лимфоциты, способные распознать поступивший в ЛУ АГ, задерживаются, тогда как лимфоциты, принадлежащие другим клонам, продолжают рециркуляцию.

Продолжительность процесса улавливания (рекрутирования) лимфоцитов - несколько часов. /2800к/99/ Основой процесса служат ранние проявления локального воспаления (в ЛУ). Активированные макрофаги и клетки стромы выделяют 'коктейль' воспалительных цитокинов - ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6, КСФ, хемокины и др., что обусловливает развитие сосудистых и клеточных реакций, свойственных воспалению.

Повышается интенсивность кровотока через ЛУ и рециркуляция через него лимфоцитов. /2800к/ Описано развитие неотвечаемости на АГ после удаления регионарного ЛУ через несколько часов после введения этого АГ: практически все клетки, способные обеспечить специфический ИО, оказались 'сосредоточенными' к этому моменту в удаленном узле. /2800к/ Тканевой/органный уровень Клеточный уровень _Для активации ИКК необходимо 2 сигнала: - специфический (АГ, HLA II /комплекс АГ-Iа/,...) /для Тк достаточен ИЛ-1/ - неспецифический (ИЛ-1,2, Pg E2 или др.) По набору АГ-связывающих рецепторов Ти В-лимфоциты чрезвычайно неоднородны.

Каждый лимфоцит еще до контакта с АГ несет определенный набор рецепторов, специфичных для определенных структурно-сходных антигенов.

Наличие большого числа групп - клонов лимфоцитов - обеспечивает сособность организма отвечать практически на любые антигены. /7072/ Субклеточный уровень Начальную стадию ИО, в течение которого происходит обработка антигенного материала, можно условно разделить на 4 этапа. 1) Эндоцитоз антигена (фагоцитоз, кэппинг, пиноцитоз). 2) Расщепление АГ (процессинг). 3) Экспрессия фрагментов антигена и Ia-подобного белка на поверхность клетки. 4) Представление (презентация) антигена Т-клеткам. /2459к/ Биохимический уровень _1) Эндоцитоз АГ АПК-ми АГ взаимодействует с поверхностью вспомогательной клетки за счет рецепторов Ig, Fc, С3 или за счет неспецифического связывания с мембраной клетки.

Образующиеся фагоцитарные и пиноцитарные пузырьки погружаются внутрь клетки и сливаются с лизосомами. /2459к/ АПК (АГ-презентирующие клетки) [А-клетки (accessory - добавочные или adherens - прилипающие /за способность активно прикрепляться к стеклу/). Для АПК характерно -прилипание к стеклу -резистентность к облучению -низкая плотность (выделяются в градиенте плотности) - 5 - -специфическеи маркеры. MIKF - фактор, способствующий экспрессии Ia-молекул.] Критериями АПК является 1. способность синтезировать ИЛ-1 2. наличие АГ HLA II на поверхности. АПК являются: - макрофаги перитонеальной полости, селезенки, тимуса, костного мозга, альвеолярные макрофаги, - эндотелиальные клетки (меньше 1% --- стимуляция --- 100% с Iа-белком), ЭК. Под влиянием антигенного воздействия на клетках сосудистого эндотелия экспрессируются АГ HLA I класса; активированные Т-клетки и их продукты (ИФ и др.-?) вызывают стабильную экспрессию АГ HLA II класса.

Аналогичные изменения происходят с клетками гладкой мускулатуры сосудов и с фибробластами под действием ИФ. --- Вследствие этих изменений активируется дополнительный приток к месту реакции АГ-специфических Т-лимфоцитов. /5933/84р/ - клетки Лангерганса (составляют 4% эпителиальных клеток кожи; если убрать Iа белки с клеток Лангерганса, то противоопухолевый иммунитет может подавляться), - фолликулярные дендритные и ретикулярные дендритные клетки , (ДК составляют 5-10% общего количества макрофагов; однако в отличие от макрофагов у них при активации не синтезируются Pg и другие вещества и пр. ДК являются производными клеток Лангерганса из кожи (миграция в ЛУ). /7611/90/ РИСУНОК ДК (Шипики АГ; к шипикам подходят окончания аксона) На клональном уровне выявлена гетерогенность в способности Тх отвечать на АГ, представляемый макрофагами и ДК: отдельные клоны отвечают на АГ, представленный только ДК или на макрофаги./7567/86/ - активированные зрелые В-клетки (Ia-белок находится в комплексе с сиаловыми кислотами) /пре-В-клетки и ПК не являются АПК/, - купферовские клетки, интердигитирующие клетки, - часть эпителиальных клеток кишечника, - Р-клетки - астроциты /7575/85/, глиальные клетки (аналоги макрофагов). Роль АПК заключается в переработке АГ, его транспорте во вторичные лимфоидные органы и презентации - представлении АГ лимфоцитам. /7072/ в/в --- селезенка в/кож. --- в ЛУ --- ДК (дендритные клетки) п/кож. --- -'- _2) Расщепление АГ ( процессинг ) Т-клетки не реагируют с нативным, непроцессированным АГ. В фаголизосоме происходят переработка АГ, расщепление белков на короткие пептиды или аминокислоты.

Пептидные фрагменты взаимодействуют с Ia-белком, который образуется в той же клетке.

Комплекс Ia-белка и АГ экспрессируется на поверхность, где распознается ИКК-ми (иммуно-компетенстными клетками). /2459к/ Синтезированный de novo белок поступает в цитоплазму, где происходит частичный протеолиз и антигенный пептид в составе 'АТФ-связывающей кассеты' (которая защищает от полного протеолиза) поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплексируется с собираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи переносится в плазматическую мембрану.

Альтернативный комплекс (!?) вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной последовательности. /93-10К1137-Им-ия/ Для АГ HLA процессинг не требуется (необходим только для растворимых АГ). /7549/85/ Имеются косвенные даные о том, что вспомогательные клетки способны представлять не только растворимый, но и корпускулярный антиген. /2459к/95/ Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих антиген, регулируют три генетических локуса HLA-TAP, DM и LMP, определяющие их взаимодействие с антигенами.

Первыми в систему процессинга различных экзогенных антигенов включаются молекулы HLA-LMP 2 и HLA-LMP 7 , которые экспрессируются под влиянием гамма-ИФ. Они запускают протеолиз в протеосомах и регулируют при- - 6 - мер и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA. Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24 белковых субъединиц. Две цепи молекул HLA II класса синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, временно соединяются с третьей, инвариантной Ii(CD74) цепью, которая предотвращает связывание их с аутопептидами. /2584к/ Затем этот комплекс переносится в эндосомы, где связывается с соответствующим пептидом-антигеном длиной 9-25 аминокислот, вытесняющим инвариантную Ii цепь. Путем слияния эндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируются с антигеном-пептидом на поверхности клетки.

Вытеснение пептида инвариантной цепи и замену его специфическим пептидом-антигеном осуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие этот процесс. /2854к/99/ _Молекулы HLA I класса . постоянно синтезируются в ЭПР клетки и стабилизируются белком _калнексином .. Эндогенные и вирусные антигены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды размером 8-11 аминокислотных остатков. При связывании с АГ-пептидом калнексин отщепляется, а молекулы HLA переносятся с помощью транспортных белков HLA-TAP (transporter of antigen processing) на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-супрессорам/киллерам. /2854к/ В связь с конкретным пептидом-антигеном вступают конкретные аллельные специфичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распознавание антигена. /2854к/99/ Фрагмент АГ связывается с 'карманом', объем которого достаточен для связывания 10-20-членного пептиды.

Связывание пептида стабилизирует определенную 'рабочую' конформацию HLA I класса и в таком виде комплекс транспортируется к поверхностной мембране клетки. /11.53.228-91/ HLA II постоянно рециркулирует между поверхностью клеток, где происходит связывание с пептидными факторами и цитоплазменными эндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ. /10.53.143-91/ Процессированный АГ, вероятно, заякоревается в мембране фосфатидилинозитолом. Не исключено, что АГ может реагировать и с другими структурами поверхностной мембраны клеток. /7621/86/ Альтернативный путь метаболизма АГ ДК. Эффективен для переработки малых количеств АГ. В отличие от классического пути переработки АГ макрофагами, в АПМ главная роль по доставке АГ специфическим В-клеткам зародышевых центров ЛУ отводится фолликулярным ДК (ФДК). Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) сопровождается появлением в синусах дренирующихЛУ АГ уже в форме ИК, часть которых задерживается и перерабатывается макрофагами.

Однако в подкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефагоцитирующими клетками с дендритной морфологией. (Последние, возможо, являются предшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на своей поверхности или в складках мембраны и перемещаются к периферической стороне зародышевых центров ЛУ. В конечном итоге АГ оказывается в ФДК, нитевидные отростки которых после после приобретения многоморфных утолщений и веерообразной формы превращаются в отростки, напоминающие своей морфологией бусы. ФДК с такими морфологическими признаками выявляются уже через день после иммунизации, причем АГ, ассоциированный с утолщениями, находится еще в непереработанном виде. В 1988г. эти утолщения диаметром 0,3-0,4 мкм были идентифицированы как 'иккосомы' - образования, покрытые ИК (iccosomes - 'immune complex coated'). В течение первых 3 дней после вторичной иммунизации ФДК вырабатывают значительные количества иккосом, которые затем распространяются в зародышевых центрах ЛУ. Благодаря поверхностному слою ИК иккосомы легко присоединяются к находящимся там В-клеткам.

Последние эндоцитируют АГ, расщепляют в лизосомоподобных пузырьках и представляют в комплексе с антигенами HLA Т-клеткам. /7622/89/ Именно на 5 день, когда число содержащих переработанный АГ В-клеток в ЗЦ ЛУ достигает максимума, способность таких В-клеток стмиулирвать выработку Т-клеточной гибридомой ИЛ-2 особенно выражена. По-видимому, после индукции вторичного ИО ЗЦ ЛУ претерпевают 2 фазы изменений. В течение первых 5 дней В-клетки получают сигналы, необходимые для выработки специфических антител (с 3 по 5 день число АОК в ЗЦ ЛУ достигат максимума). Во вторую фазу, которая длится около 10 дней, происходит восстановление и расселение субпопуляции В-клеток памяти. /7622/89/ Макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки стимулируют Тх к - 7 - взаимодействию с АГ. /7573/ _3) Экспрессия фрагментов антигена _и Ia-подобного белка на поверхность клетки Мембранный Iа-подобный белок чрезвычайно лабилен - легко слущивается с мембраны; спонтанно появляется и исчезает.

Количество Iа-белка на мембране макрофагов резко возрастает после воздействия ИЛ-1. Однако на сильно активированных макрофагах Iа-белок исчезает. На пре-В-лимфоцитах и ПК отсутсвует; имеется лишь на зрелых В-клетках (т.е. на промежуточной стадии). На Т-лимфоцитах тимуса Iа-белок участвует в процессах созревания и дифференцировки Т-клеток. _4) Представление ( презентация ) антигена Т-клеткам... Рецептором HLA I класса являются молекулы CD4 Т-хелперов; HLA II класса - CD8 Т-киллеров.

Взаимодействие клеток 1) АПК + В-лимфоцит (тимуснезависимый ИО) 2) АПК + Т-хелпер (тимусзависимый путь) а) АПК (макрофаг) + Т-хелпер Лимфоциты скапливаются вокруг макрофагов, образуются цитоплазматические мостики. В ЛУ АГ может располагаться на поверхности дендритных островков клеток фолликулов (длительно) и внутри макрофагов мозгового слоя.

Индукцию гуморального ИО обеспечивает взаимодействие трех основных типов клеток - В-лимфоцита, макрофага и Т-лимфоцита.

Макрофаги фагоцитируют АГ и после кнутриклеточной протеолитической деградации экспрессируют его пептидные фрагменты на клеточной мембране, ассоциированные с детерминантами антигенов класса II HLA самого макрофага. L[+] +ЦТЛ -------------- зрелые киллеры Мф +Тх --- спец.Тх ИЛ-2 --- В-лимфоциты --- ПК --- АТ +Тs -------------- супрессоры L[+] Схема по /6Д379-84,259х/ ИЛ-1 Мф ---------- Тх -------- активация Pg E Мф --------------- Ts Распознавание этих структур антигенраспознающим рецепторным комплексом Т3-Т i Т-хелперов и взаимодействие активированных Т-клеток с В-клетками сопровождается активацией В-лимфоцитов и вступлением последних на путь пролиферации, дифференцировки, а затем и продукции антител. б) АПК (ДК=дендритная клетка, клетка Лангергенса) + Т-хелпер в) АПК (В-лимфоцит) + Т-хелпер г) АПК (эндотелиальная клетка) + Т-хелпер Презентация АГ 1) Т-хелперам 2) Т-супрессорам 3) - Т-киллерам (клеточный ИО) - см. ниже - В-лимфоцитам (гуморальный ИО) - см. ниже --тимуснезависимая передача) --тимусзависимая передача (от Тх) ИКК могут активироваться специфически (на АГ) и неспецифически (на ИЛ, суперантигены). Антигенные детерминанты для _Тх . целиком формируются короткими сегментами полипептидной цепи (+ детерминанты белка-носителя). Детерминанты для _В-лимфоцитов . могут быть образованы из далеко отстоящих по длине цепи сегментов, сближение которых произошло при формировании третичной структуры белка.

Антигенные детерминанты для _Т-супрессоров . определяется строением детерминантных групп, присоединившихся к белку-носителю (гаптеноспецифичны). Т.е. для Тх необходимы линейные АГ - 8 - для Тs - линейные и пространственные для В-лимфоцитов - линейные и пространственные. /421/86/ Связь АГ с ГКГ II очень прочная: активность мембран АПК снижалась лишь после обработки проназой или при рН 2,0, по-видимому, за счет отделения переработанного АГ от мембраны. /2433к/89/ CD3 является составной частью АГ-специфического Т-клеточного рецептора (ТсR-CD3), запускающего процессы АПГ-зависимой активации Т-клетки. CD4 и CD8 - распознающие структурные детерминанты антигенов ГКГ, обеспечивают процесс иммунологического ограничения, а кроме того, способны самостоятельно, без участия ТсR-CD3, передавать активирующий клетку сигнал. Т.о., контролируя экспрессию антигенов CD3, CD4 и CD8, Т-лимфоцит способен регулировать процессы своей активации и эффекторные функции. /2323к/97/ В живой клетке постоянно протекают 2 взаимноуравновешивающих процесса: погружение мембранных белковых структур в клетку и их рециркуляция. В отсутствие перекрестного связывания CD4-молекул скорость их интернализации составляет 1,5-2% мембраноассоциированных молекул в 1 минуту, при этом 30-40% всех молекул CD4 находится внутри клетки.

Сходным образом происходит и обмен антигена CD3 между мембранным и внутриклеточным пулами.

Предполагают, что изменение микроокружения лимфоцита зачастую модулирует этот уиклический процесс, нарушая равновесие между скоростью погружения ГП-ых молекул в клетку и их обратным встраиванием в мембрану. /2323к/97/ - ПОВТОР Т-супрессорам (Тs) ....... Т-хелперам (Тх). Т-клетки распознают АГ на мембране в ассоциации с продуктами ГКГ (в отличие от В-клеток). Цепи молекулы HLA образуют т.н. 'расщелину', способную связывать образующийся после внутриклеточного ферментного расщепления фрагменты (8-14 аминокислотных остатков) антигена и экспонировать их участки (эпитопом) для последующей рецепции TCR Т-лф. /7076/ Если функция презентации эндогенных HLA I-связанных эпитопов свойственна клеткам многих типов, то презентация экзогенных эпитопов осуществляется специализированными АПК костомозгового происхождения./7076/ L[+] АГ+ TCR HLA II CD3 Тх CD4 HLA-рестрикция _HLA-рестрикция ('ограничение') . - способность Т-клеток распознавать чужеродные АГ только в комплексе с АГ ГКГ. Для В-лимфоцитов это условие является необязательным. - На видоизмененные HLA I класса реагируют Т-киллеры; - На HLA II класса - Т-хелперы.

Молекулы HLA I внутриклеточно связывают фрагменты антигенов, синтезированных самой клеткой (вирусных и пр.), а АГ HLA II - экзогенных АГ с последующей экспозицией (презентацией) комплексов HLA-эпитоп на клеточной мембране.

Имеется 2 основных модели, объясняющих механизм HLA-рестрикции: 1. Т-клетки имеют 2 рецептора, специфичных соответствено к АГ HLA и к другим АГ. 2. Т-клетки имеют один рецептор, распознающий новую антигенную детерминанту, образующуюся при взаимодействии АГ и молекулы HLA. /7563/85/ При БТЛ (под действием лектинов) в ядерной ДНК появляются дополнительные супервитки. /7570/86/ Активированные (ФГА) Т-клетки способны презентировать аллоАГ (но не растворимые АГ). /7572/ [Материал из лекции по АГ. 1. тимусзависимые, вызывающие ИО с участием Т-лимфоцитов (хелперов) (клеточные /аллогенные,ксеногенные/,вирусные, глобулярные белки, полипептидные молекулы); они стимулируют синтез - 9 - Ig M и G; В2-лимфоциты-субпопуляция лимфоцитов (активируются Т-зависимыми антигенами). 2. тимуснезависимые, стимулирующие синтез только Ig M (полисахариды, ЛПС, ПС пневмококка III типа, конъюгаты полисахаридов с бактериями, АГ чумных бактерий, различные полимеры - декстран, леван, повинилпироллидон; флагеллин,агрегаты белков регулярного строения и др.); участия Т-хелперов не требуется. В1-лимфоциты (активируются Т-независимыми антигенами). а) TI-1 (от T-cell-independent response): - конъюгаты динитрофенила (ДНФ) или тринитрофенила (ТНФ) с ЛПС, с антигенами бруцелл или стрептококков; На АГ ТI-1 отвечают незрелые В-лимфоциты, и требуют лимфокинов (ИЛ-2,4-?). /7074/ б) ТI-2: - конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколлом или дектраном, - пневмококковый полисахарид типа III. На АГ ТI-2 отвечают зрелые В-лимфоциты, и требуют медиаторов АПК (ИЛ-1). Антигены ТI-2 являются плохими иммуногенами у детей до 2-летнего возраста (т.к. требуют зрелых клеток-?). /7074/] Тх имеют _АГ-распознающие рецепторы .. АГ-распознающие рецепторы (на Ти В-лимфоцитах= BCR и TCR) появляются на стадии пре-В-лимфоцитов и пре-Т-лимфоцитов. На В-лимфоцитах они представлены мембранными иммуноглобулинами.

Перекрестное связывание поливалентного АГ незрелыми В-лимфоцитами --- гибель или инактивация клеток; взаимодействие со зревыми клетками приводит к активации, ускорению пролиферации и дифференцировки. /7040/95/ В развитии ИО большое значение имеют еще две группы поверхностных молекул: хоминг-рецепторы лимфоцитов и антигены адгезии.

Пусковым моментом активации лимфоцитов является перекрестное связывание определенных молекулярных структур (рецепторов) поверхности клетки. 1) Основной из этих структур является _ АГ-распознающий рецеп- _ тор . , который - на поверхности В-лимфоцитов представляет собой молекулу мембранного иммуноглобулина, а - на поверхности Т-лимфоцитов - комплексную молекулу ТсR-CD3. Активацию через такие рецепторы назвают классической . 2) Вторую группу рецепторов, передающих активационные сигналы, образуют _ молекулы адгезии . , обусловливающие взаимодействие лимфоцитов с другими клетками, а также с межклеточным субстратом. а) Лишь немногие из адгезивных молекул (CD2, CD28) способны обеспечить полноценный сигнал активации ( альтернативная активация ). [CD 2,26,28] б) Как правило, сигналы с этих молекул способны усилить действие основных активационных сигналов ( костимуляция ).[CD5,24, 43,44,69,73] /7293/95/ 1 АПК---Т-хелперы (ТсR-CD3) + др.клетки или субстрат (мол.адгезии) 1 (АПК)--- В-лимфоциты (Ig=R) + - ' - ТсR-CD3 . TCR cостоит из двух цепей ( a и b или п и в ), образующих связь с молекулярным комплексом CD3. Молекулярный комплекс CD3, связанный с TCR, осуществляет, по-видимому, передачу сигнала от TCR к внутриклеточным эффекторным системам. L[+] a 0 0 b -вариабельный 0 0- константный домен ===== == =========== Т3 молекула состоит из 3 цепей 000 и передает сигнал внутрь клетки. ===== == =========== gde - интегральные белки _Тi-2 типа + Т3=CD3 .- e -? СD3/TCR-комплекс АГ Т3 состоит из 3 цепей - двух гликозилированных (М.20 и 25кД) и одной негликозилированной с М.20 кД. Существует 2 типа TCR-ов для АГ. Один из них представляет собой связанный дисульфидными мостиками гетеродимер, состоящий из высоко полиморфных a (43 кД) и b (49 кД) цепей и находящийся преимущественно на Т-клетках. /7273/94/ - 10 - Второй тип TCR - гетеродимер, описан для distinct Т-клеток; состоит из п (45 кД) и в (51кД) цепей. Роль этого рецептора неизвестна. /7273/94/ Аналогично молекулам Ig каждая цепь TCR состоит из вариабельной области, являющейся частью АГ-связывающего участка, а также константной области. В клеточном геноме гены, кодирующие V-, Jи D-cегменты, представлены в виде многочисленных вариантов.

Именно различные сочетания V-, Jи D-cегментов V-области, образующиеся в процессе генной перестройки в онтогенезе Т-лимфоцитов, и обеспечивают разнообразие молекул TCR. Вместе с тем у TCR выявлено значительно меньшее количество возможных комбинаций V-, Jи D-cегментов по сравнению с Ig. Каждый зрелый покоящийся Т-лимфоцит содержит на мембране несколько десятков тысяч молекул TCR a / b или TCR п / в только одной антигенной специфичности. /7076/ Комплекс Т3-Тi экспрессируется на всех Т-лимфоцитах.

Абсолютное число молекул Т3 и Тi на лимфоцитах составляет 30-40 тысяч, на активированных Т-клетках плотность рецепторов для АГ не меняется.

Стимуляция рецептора Т3-Тi --- быстрое нарастание уровня ионов Са 2+ в цитоплазме, > ИЛ-2 --- пролиферация --- > уровня R к ИЛ-2 и самого ИЛ-2 --- и т.д., т.е аутокринный механизм пролиферации. /7574/85/ Гетеродимеры Тi представлен двумя цепями - a (М.49-51кД) и бета (М. 43кД), связанными дисульфидными мостиками.

Выявлено наличие вариабельных областей в субъединицах a - b , показана гомология отдельных участков a - и b -цепей рецептора Тi с тяжелыми и легкими цепями иммуноглобулинов. /3409/85/ Субъединицы a и b молекулы Тi кодируются отдельными сегментами V, D,J, и С, реаранжировка которых происходит во время дифференцировки в тимусе.

Взаимодействие мембранных молекул Т-хелперов и АПК Структуры Структуры Структуры Структуры АПК Тх Тх В-лимфоцитов LFA-1 ICAM-1 6 адгезия CD2 CD58=LFA-3 6 адгезия CD4 HLA II 6 ТСR + АГ 6 CD40L CD40 6 костимуляция Ig СD80-? СD86-? CD58 CD2 6 HLA II-- СD3-? + АГ (пептид)--ТСR 6 CD40 CD40L(CD154) 5 CD2 6 ICAM-1,2,3 LFA-1(CD11f/CD18) 5 CD80/86 CD28 6 CD80/86 CTLA4 6 _ АПК - макрофаг: ICAM-1 LFA-1 6 рецепция CD58 CD2 6 рецепция HLA II CD4 6 рецепция + АГ ТСR 6 рецепция CD80/86 CD28 6 костимуляция _ АПК - В-лимфоцит: АГ BCR 6 рецепция Слабая экспрессия CD40 CD40L(CD154) CD28 (ТН1) + СTLA --- ТН1 В7 (CD80) CD28 (ТН2) ---- CD80--активация В-лимфоцитов LFA-3(CD58) CD2 ICAM-1,2,3 LFA-1(CD11f/CD18) CD40 CD40L(CD154) взаимодействие обеспечивает переход - 11 - в В-клетки-памяти Примечание: стрелками указано преимущественное направление возникающих после взаимодействия сигналов.

Молекулы CD3 передают сигнал соседним тирозин-киназам р59 fin , р56 lck , фосфорилирующим белки, в том числе .....цепь CD3 комплекса.

Поэтому последний приобретает сродство к G белку, передающему синнал фосфолипазе С. Она катализирует превращение фосфоинозидов в диацилглицерол, активирующий протеинкиназу С и инозитол-1,4,5-трифосфат, которые мобилизуют ионы кальция. Эта передача сигналов в цитоплазму и ядро клеток в итоге приводит к активации их метаболизма и трансформацию лимфоцитов в фибробласты, секретирующие цитокины и делящиеся на дочерние клетки, имеющие более специфичные ТСR по сравнению с материнскими клетками. /2854к/99/ Обобщение (ИО) Центральным моментом развития ИО является генетическая рестрикция - ограничение, заключающееся в том, что для естественного взаимодействия ИКК в ИО необходимо наличие на их мембранах 'своих' антигенов ГКГ. Молекулы HLA образуют комплекс с антигенами и представляют его Т-хелперам. Этот процесс обозначают как 'презентация' (представление) антигена.

Обычно он осуществляется молекулами HLA II класса - HLA-DR-макрофагов, дендритных и других антиген-представляющих клеток (АПК). /2854к/99/ В ответ на АГ ИС может синтезировать: - комплементарное АТ - комплементарный Тi-рецептор для АГ Тх-ов и Тк, - АГ-специфические медиаторы - АГ-специфические клетки-памяти и др. Тк стимулируется на HLAI класса, ЕКК - тормозятся на HLAI класса. _ Механизм появления нового гена.

Согласно современным представлениям в ДНК клеток человека закодирована информация о любом белковом АГ. Лимфоциты способны избирательно изъять эту информацию и синтезировать - компенсаторный рецептор - структурное антитело или - структурные низкомолекулярные рецепторы - переносчики информации о специфичности от одной клетке к другой. Один зрелый клон лимфоцитов может реагировать лишь на один чужеродный АГ. Преобразование незрелых лимфоцитов (лимфобластов) в специализированные к данному АГ клетки называют иммунным ответом. _Антисмысловые белки .. [Теоретически можно представить молекулярно-биологический механизм, обеспечивающий взаимодействие антигена и антитела по 'позитивно-негативному' принципу.

Например, считывание лизина (ААГ) и глютаминовой кислоты (ГАА) в разные стороны. Цепи ДНК расположены параллельно друг другу: 'плюс'-цепь (5' --- 3'), 'минус'-цепь (3' --- 5'); вторая цепь всегда блокирована для считывания./2215/81/ ДНК - А,Г,Ц,Т; РНК - А,Г,Ц,У. А-Т, Г-Ц. ААУ --- асп; УУА --- лей ~~~~~~~~~~ - белок комплементарные ~~~~~~~~~~ - белок Л.Б.Меклером /1969/ была выдвинута идея о том, что комплементарные друг другу участки двойной спирали ДНК кодируют комплементарные пептидные продукты.

Предполагается, что одна 'половина' (цепь) ДНК кодирует целый белок или полипептидную цепь, другая - короткие фрагменты, регулирующие 'жизнедеятельность' синтезированного общего продукта, т.е. с одной цепи ДНК, возможно, информация считывается относительно непрерывно ('континуально'), с другой - фрагментами (дискретно). Так, в 1969 году Л.Б.Меклером была выдвинута идея о том, что комплементарные друг другу участки двойной спирали ДНК кодируют комплементарные пептидные продукты. /5340-1,4032/ Например, пептиды антиАКТГ по ДНК обладают высоким сродством - 12 - к АКТГ. АТ к антиАКТГ блокируют рецепторы к АКТГ. /5311-15/ В 1985 г. было получено первое прямое доказательство этой гипотезы. Было показано, что иРНК, комплементарная иРНК, кодирующей АКТГ (адренокортикотропный гормон), обеспечивает построение анти-АКТГ-олипептида, обладающего высоким сродством к АКТГ. Антитела к анти-АКТГ блокировали рецепторы к АКТГ. /5311-15/ В 1989г. было показано, что антитела, полученные к пептидной последовательности N 1, способны конкурировать с комплементарным ему полипептидом N 2 за связывание с пептидом N 1; с другой стороны, антитела, полученные на пептидную последовательность N 2, связываются с антителами к пептидам N 1 как идиотипы иантиидиотипы. /5403/89/ Например, олигопептиды, антисмысловые к гену порфирина, ингибируют его экспрессию на 65%. Например, антисмысловые олигонуклеотиды - регуляторы трансмембранной проводимости для Сl--каналов (при кистозном фиброзе придают В-лимфоцитам фенотип, характерный для кистозного фиброза). /1К1415-94- Иммунология/ Позднее Г.И.Чипенсом /1991/ была выявлена симметрия генетического кода, построена графическая структура кодирования аминокислот и комплементарных им антиаминокислот. /5404/91,5337/ Аминокислоты, имеющие общие антиаминокислоты, были объединены в семейства. /5340/91/ Т.о., появление в процессе эволюции комплементарных взаимодействий может быть обусловлено двумя механизмами: детерминированными (комплементарными участками ДНК) и случайными (за счет мутаций и рекомбинаций). /5311/85/ Исследование генетической изменчивости в гомологичных белках филогенетически близких видов организмов в ходе эволюции выявило главным образом такие точечные мутации, при которых аминокислоты замещаются на аминокислоты, принадлежащие к тому же семейству и имеющие общие аминокислоты. /5340/91/ Направление дифференцировки CD4+ лимфоцитов, от которого зависит форма специфического ИО, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. CD4+ лимфоциты дифференцируются - в воспалительные ТН1-клетки в присутствии ИЛ-12 и гамма-ИФ. -- ИЛ-12 продуцируется макрофагами, -- гамма-ИФ - ЕКК, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. /2900к/ - в ТН2 в присутствии ИЛ-4; -- возможный источник ИЛ-4 - тучные клетки и базофилы, которые активируются при контакте с некоторыми паразитами и аллергенами. /2900к/ _Тх1 синтезируют . _Тх2 синтезируют - ИЛ-2 - ИЛ-3, _4,5,6 .,10,13,16 - ФНО - ФНО /2900к/ - гамма-ИФ, - ГМ-КСФ - КСФ-бета Внутриклеточная Внеклеточная инфекция инфекция, АГ / АГ паразитов, / аллергены гамма-ИФ / АПК ИЛ-4 / ИЛ-12 / / ИЛ-2 / ИЛ-1 / ИЛ-4 Тх1 Тх0 Тх2 ИЛ-3, ИЛ-2 ИФ ГМ-КСФ ИЛ-5 ИЛ-4 Тк ЕКК В В(ПК) В(ПК) ПК (=АОК) Ig A Ig E - синтез Ig М,G Клеточный НеспецифиГуморальный Гуморальный иммунитет иммунитет ческая иммунитет слизистых и подслизис- (Тк) клеточная тых защита (ЕКК) - 13 - Патология: ГЗТ ГНТ II, III ГНТ I Воспалительные и аутоиммунные Паразитарные инвазии заболевания кишечника, целиакия кишечника и др. (ГЗТ на глютен - пищевой белок) и др.

Маркеры Тх1 и Тх2 одинаковы: CD3+,CD4+,CD5+,CD8-. Между ТН1 и ТН2 типов антагонистические отношения: ИЛ-4 ингибирует генерацию воспалительных ТН1 и продукцию гамма-ИФ, а ИФ-гамма ингибирует пролиферацию ТН-2, продукцию ИЛ-4 и его активность /2900к/, ИЛ-1 /?/. Торможение гамма-ИФ 6 Тх1 =============== Тх2 5 ИЛ-4,10 ТФРИЛ-10 бета подавление подавление моноцитов лейкоцитов /?/ (синтеза всех монокинов) Иммуносупрессивными свойствами обладает ТФР-бета-2. /2481к/ _Провоспалительные агенты: - ФНО, ИЛ-1,ИЛ-6 (повышают температуру тела, стимулируют синтез в печени БОФ, вызывают лейкоцитоз, выброс глюкокортикоидов, тромбопластина /ССК---тромбы --- ишемия/, стимулируют ПОЛ /деструкция --- язвы, ССК --- тромбы --- ишемия/, повышают количество белков адгезии на клетках, т.е. выход из кровеносного русла лейкоцитов в очаги воспаления и пр.) - гамма-ИФ, - ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ Данные агенты взаимодействуют со своими специфическими рецептиорами, которые согут сброситься с ЦПМ клеток (растворимая форма = sR; сброс называется шеддингом) и заблокировать медиаторы. _Противовоспалительные агенты .: - ИЛ-4, - ИЛ-10 (универсальный ингибитор моноцитов), - ТФР-бета Генетический контроль ИО осуществляется Ir-генами. Гены находятся на коротком плече 6 хромосомы среди генов HLA. Благодаря этим генам реакции на АГ у всех людей различная 1. (высокои 2. низкореагирующие люди). Из низкореагирующих лиц выделяют группу больных с иммунодефицитами по Ir-генам. Это больные со -- слизисто-кожным кандидозом (неспособные отвеячать на генерализованную инфекцию кадидами); -- лица, ареактивные по отношению к микобактериям туберкулеза (реакция БЦЖ) с дессиминацией БЦЖ. (Л 96 ) _Трансфер-фактор (вирусо-подобный .). /с/ --- яйцеклетка Эксперимент: Мышей иммунизировали в/бр. введением эритроцитов крысы, вызывая тем самым гемолитическую анемию (АГА) с продукцией аутоАТ к эритроцитам мыши.

Примированных эритроцитами крысы самцов и самок спаривали с нормальными партнерами и исследовали продукцию аутоАТ у потомства.

Показали, что у потомства матерей с аутогемолитической анемией после инъекции эритроцитов крысы болезнь не развивается.

Адоптивный перенов от таких мышей Т-клеток нормальным сингенным реципиентам индуцировал у них резистентность к АГА. Таким образом, материнские супрессорные клетки индуцируют у потомства развитие резистентности к АГА. /2471к/88/ Известно, что наследственное влияние матери на рост ребенка больше, чем отца. ИМУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ - 14 - На каждом этапе дифференцировки клеток часть клеток (хелперов, супрессоров, киллеров, В-лимфоцитов) сохраняется более длительное время, формируя пул клеток-памяти.

Первичное взаимодействие нативного АГ с Ia-АГ может вызывать АГ-специфическую селекцию клона макрофагов, содержащих Ia-АГ определенного гаплотипа, обеспечивающего ускоренный процесс презентации АГ лимфоцитам при вторичном контакте организма с АГ. Таким образом, АГ гистосовместимости могут быть 'хранителями' антигенной информации.

Комплекс, состоящий из АГ и Ia-АГ, может длительно находиться в организме в фиксированном на клетке состоянии или в свободной циркуляции, поддерживая иммунный ответ в течение длительного времени. Можно предположить, что клетки, содержащие такой комплекс, могут выполнять функции 'клеток иммунологической памяти'. /2459к/95/ Иккосомы на дендритных клетках (см.). КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ (передача информации Т-киллерам) Под клеточным иммунитетом подразумевают реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) или клеточной сенсибилизации, связанные со специфическим взаимодействием тимус-зависимых лимфоцитов (Т-лимфоцитов) с клетками-мишенями. Схема первичного клеточного ИО АГ --- АПК (HLA I+АГ) + Т3 пре-Тх с R к ИЛ-1 --- Тх --- ИЛ-2 ИЛ-1 (HLAII+АГ) Тi --- + пре-Тк с R для ИЛ-2 --- Тк с R для АГ (У Тк рецептор для HLAI=CD8) Схема вторичного клеточного ИО L[+] Соств. HLA II пре-Тк Тs видизм. + + памяти с --- ИЛ-2 ---- Тк + КМ клетка АГ R для АГ ИЛ-10 - фактор дифференцировки Тк. ИЛ-12 - Стимуляция ЕКК, активация Т-киллеров.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают АГ в комплексе с АГ HLA I класса (ЦТЛ-I). (У Тк рецептор для HLAI=CD8) Выявлены клоны ЦТЛ, рестриктиованных по АГ HLA II класса (ЦТЛII).Оба типа ЦТЛ лизируют клетки-мишени после непосредственного контакта с ними. ЦТЛ-I распознают только вновь синтезированные вирусные белки (без процессинга- ?). Для активации ЦТЛ-II необходим процессинг АГ.Возможно, что для ассоциации с АГ HLA II класса вирус должен эндоцитироваться и пройти процессинг в фаголизосомах. /4547/86/ ИЛ-1 и ИЛ-2 оцениваются как костимуляторы ЦТЛ при ответа на АГ HLA I класса и не являются обязательными в генерации ЦТЛ, т.е. Тх не являются обязательными в клеточном ИО. /6570/ Для представления пептидных антигенов Т-клеткам в некоторых случаях необходима лишь экспрессия HLA II и, т.о., Т-клетки в некоторых случаях могут выполнять функцию АПК. /7670/89/ Генерация цитотоксических Т-клеток требует кооперации ИЛ-6,2 и ф -ФНО. /7540/ Цитотоксические Т-лимфоциты распознают пептиды в ассоциации с комплексом молекул HLA I класса.

Показано, что дефекты в экспрессии антигенов класса I могут способствовать избеганию опухолевыми клетками Т-клеточного ИО. /7604/ - ПОВТОР Перфорины М. 70 кД. Перфорин и С9 перекрестно реагируют в иммунологических реакциях.

Освобождается по рН механизму: бождается, > 7 --- выход.

Формируются тубуллярные повреждения - 15 - размером 5-16 нм --- уравновешивание с окружающей средой. (ФУНКЦИИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА - повтор Т-система (клеточный иммунитет; Т-киллеры) ответственны за (1. элиминацию стареющих и мутированных клеток; 2. противовирусный иммунитет (корь,герпес-вирусы,'медленные' вирусы); 3. иммунитет при некоторых бактериальных инфекциях (бруцеллез, туляремия, туберкулез, лепра, чума, риккетсиозы) - заболеваниях, при которых происходит внутриклеточное поражение.

Активация иммунитета может при этом привести к ускоренному выходу микробов из клеток и обострению заболевания (без фоновой антибиотикотерапии). 4. противогрибковый иммунитет (особенно кандид); 5. подавляет протозойные инвазии; 6. ГЗТ, в т.ч.реакцию отторжения аллогенного трансплантата; ПОВТОР) 7. ГЗТ - контактная аллергия на простые химические соединения. 8. Влияние на развитие аутоиммунных процессов. 9. Противоопухолевый надзор 10. Регуляция функциональной активности кроветворных стволовых клеток, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов (контрсупрессоров, эффекторов). /7076/) _Стимуляторы Тк - ИЛ-2 - ИЛ-6 - ИЛ-12 - ФНО _Ингибиторы Тк - ТФР-бета (=трансформирующий фактор роста), - ИЛ-10. /2356к/98/ - ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ ( Передача информации В-лимфоцитам и синтез Ig ) В-лимфоциты способны связывать АГ поверхностными иммуноглобулинами, разрушать его и представлять пептидные фрагменты вместе с HLA II класса самих В-лимфоцитов Т-хелперам. вместе с детерминантами антигенов. В-лимфоциты в 10000 раз более эффективно поглощают антигены, чем дендритные клетки.

Считают, что В-клетки способны активировать лишь Т-клетки-памяти. (6К1193-94) Ти В-лимфоциты распознают различные участки антигена: Т-лимфоциты распознают детерминанты носителя, В-лимфоциты - детерминанты гаптена. /7074/ В организме имеются миллионы различных В-клеток. В-клетки могут синтезировать - специфические АТ, антиидиотипические АТ - поверхностные антитела - специфические рецепторы - Fc-рецепторы - рецепторы к комплементу - АГ-специфические медиаторы Пре-В-клетки продуцируют внутриплазматические ь -цепи. Схема первичного гуморального ИО презентация АГ АПК-ам тимуснезависимо АГ (АПК) 6 6 АТ ИЛ-1 тимусзависимо В-лимфоцит Тх 6 ИЛ-4,5 ИЛ-2 Для активации Т-хелперов необходимо воздействие ИЛ-1 и 2, для активации В-лимфоцитов - ИЛ-4,5,6. Низкоаффинные АТ раннего первичного ответа заменяются АТ с - 16 - высокой аффинностью, обеспечивающими иммунологическую память. В основе этих изменений лежит процесс гипермутаций вариабельных цепей и селекция образующихся АТ. На каждые 2 деления В-клеток в зародышевом центре происходит 1 мутация. (5К1059-94) 1. Тимуснезависимый путь - от АПК или АГ (+ Ig-ый рецептор) - Образуются только Ig M. 2. Тимусзависимый путь - от Т-хелперов АГ --- ЛУ --- поглощение АПК-ми (антиген-презентирующими клетками) --- + Тх --- бласттрансформация Тх (пролиферация, дифференцировка) --- + пре-В --- В-лимфоциты --- ПК --- Ig зрелые памяти В течение первых нескольких суток АГ локализуются на нефагоцитирующих интердигитирующих клетках.

Спустя 2-4 суток после первичного введения АГ В-бласты (со специфическими АТ-ми) обнаруживаются в экстрафолликулярных Т-клеточных зонах. Клоны этих клеток живут не более 3 суток.

Другие В-лимфоциты проходят в первичные лимфоидные фолликулы, оттуда - во вторичные фолликулы. Через 7 суток число клеток возрастает до 10 4 . Одновременно происходит гипермутирование. В результате образуется зародышевый центр. Часть клеток уничтожается апоптозом, часть переходит в клетки-памяти (клетки исчезают через 10-12 недель, если данный АГ не поступает), часть клеток переходит в красный костный мозг и продуцирует АТ в кровь. При вторичном поступлении АГ ИО запускается через несколько минут и по силе в 10 раз сильнее. /3К1165-93-Им-я/ Переключение синтеза классов антител находится под контролем Т-клеток. ИЛ-4 переключает на синтез Ig G1 и Ig E Гамма-ИФ - на синтез Ig G2 и Ig G3 ТФР-бета - на синтез Ig A и Ig G2b Регуляция ИО L[+] _Медиаторы ИО и ФНО, п ИФ --- лимфокин-медиируемая цитотоксичность , ЕКК ИЛ-2,3 --- стимуляция АТ-образования Тх1 ---------- В- --- Ig G2a --- Комплемент- ? медиируемая ИЛ-12 цитотоксичность п ИФ ИЛ-4,10 п ИФ АТ-зависимая клеточная и ФНО Мф ---цитотоксичность, и ФНО внутриклеточный киллинг +АГ АГ ИЛ-2 АПК % ИЛ-10, синтезируемый Тх2, ингибирует Тх1 (Тх2 тормозят Тх1) АПК+ СD4+ ИЛ-1 +АГ _базоф. . освобождение медиаторов АПК ИЛ-4 предш. освобождение эозин. эоз медиаторов ИЛ-5 пре-Тк п ИФ ^ Ig E ИЛ-4,(5) Ig G4,M,E ИЛ-6,11-с Тх2 ВIg M,G1 Ig G,A Ig E ИЛ-10 ИЛ-3,4,10 ТК ТК освобождение медиаторов эоз. торможение ИЛ-8 - 17 - Схема /7380/93,7273/94,2332к/96/ - cтимуляция - - - - торможение 1 2 3 4 Индукторы ИЛ-10 ИЛ-4 ТФР-бета гамма-ИФ Тх2 Тх Тх1 Тs /?/ Тs пре-Т-лф Тх1 Тх2 Продукция Тх1 --- (продуцируют) гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1. В развитии хронического воспаления центральную роль играют гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и макрофагами. /2356к/ _Гамма-ИФ активирует макрофаги ., стимулируя усиление экспрессии ими молекул HLA II , продукции цитокинов, в частности ФНО-альфа и ИЛ-1, бактерицидной активности. /2356к/98/ _ИЛ-1 ., в свою очередь, усиливает активность Тх1, стимулируя секрецию ими ИФ-гамма, а гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, ECAM-1 и MHC класса I), способствующих аккумуляции большого количества клеток в разных участках тела. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей. Кроме того, ФНО-альфа вызывает кахексию, которой сопровождается хроническое воспаление./2356к/ _Снижения продукции Ig E . можно добиться, используя - гамма-ИФ, являющийся прямым антагонистом ИЛ-4 в ИЛ-4-индуцированной продукции Ig E. /2356к/ - ИЛ-10, предотвращающий ИЛ-4-индуцированный синтез Ig E путем ингибиции вспомогательной функции моноцитов, - ИЛ-8, селективно ингибирующий Ig E-продукцию ПК-ми, индуцированными ИЛ-4, - ИЛ-12, регулирующий уровень секреции гамма-ИФ, ИЛ-4 и ИЛ-10 АГ-специфическими лимфоцитами. /2356к/ Б.И.: Гепатоциты /?/ / ЕКК Баз. ИЛ-8/ ИЛ-3 / ИЛ-2 ИЛ-2,4 ИЛ-4,5,6,10 АПК---------- Тх1 ------- Тх2 -------------- В --- ПК ИЛ-5 Тк Эозин. ФНО ИЛ-1 Гепатоциты --- БОФ - На фагоцитоз, АТ-ЗКЦ и АГ-ЗКЦ влияют цитокины ИФ и ФНО-бета, - на АТ-образование - ИЛ4,5,10,2, - на освобождение медиаторов из ТК - ИЛ-3,4,10. /2332к/ Схема вторичного гуморального ИО ИЛ-1 макрофагов способен запускать пролиферацию и секрецию иммуноглобулина зрелыми В-клетками. При этом стимулированные макрофаги секретируют В-клеточный стимулирующий фактор, идентичный ИЛ-6 и альфа-ИФ. /2348к/95/ L[+] АГ + _АПК (HLAII+АГ) . + Ig-В-лимфоциты --- ПК --- Ig ИЛ-1 ИК - 18 - Первичный ИО - синтез на тимус независимые АГ Ig M. синтез на тимусзависимые АГ Ig M,G,A. Вторичный ИО - Ig М и G одновременно. ДК в ЛУ + В-лимфоциты (поглощение иккосом) --- Тх П/кож. АГ --- ИК --- регионарные ЛУ --- мф или ДК ФДК удерживают ИК на своей поверхности или в складках мембраны и перемещают их к периферической зоне зародышевых центров ЛУ. /. /./././././ АГ --- бусы из _ик .косом (от слова ИК) ДИНАМИКА ИО _ Переключение синтеза изотипов АТ . . Переключение изотипа антител требует для cинтеза Ig E - ИЛ-4,6 и гидрокортизона. /7540/ [Математик Г.И.Марчук высказал предположение, что все болезни зависят от степени синтеза антител. При хронических заболеваниях титр специфических антител снижается (ИС 'забывает' о болезни). Введение иного невирулентного микроба --- нормальная реакция ИС --- Стимуляция ИО на предыдущий микроб. /4559/85/ Т.е. задача терапии - существенное (иногда на 2-3 порядка) повышение концентрации АГ, которое приводит к эффективной стимуляции ИС по отношению к данному АГ. (Присоединившаяся инфекция часто приводит к освобождению от предыдущего инфицирующего агента.) Организм сосредотачиваясь на новом АГ, как бы 'отвлекается' от старого хронического врага. В это время последний интенсивно размножается и ИС организма вновь начинает реагировать на 'старые' АГ, что может привести к выздоровлению. /4559/85/] У людей, которые перенесли туберкулез и приобрели к нему устойчивость, введение под кожу небольшого количества белков, характерных для возбудителя туберкулеза, вызывает заметную реакцию. Фон Пирке обнаружил, что если такие индивидуумы заразятся корью, они нередко утрачивают чувствительность к кожной пробе на туберкулез в период острого течения заболевания, хотя позднее она восстанавливается. (Временное ослабление иммунитета.) Титр антител класса Ig М Первичный ИО Вторичный ИО . . . . . . . . I . . .... . . . II . . . ................. Время 1 введение 2 введение АГ --- вторичный ИО --- первичный ИО Титр антител класса Ig G Вторичный ИО . . Первичный ИО . . . . . . . . . . . . . . I . . . . II . Время 1 введение 2 введение АГ --- вторичный ИО --- первичный ИО Периоды: 1. Латентный период 2. Логарифмический период - 19 - 3. Период максимума 4. Период снижения. /259/ Впервые после имунизации АТ обнаруживаются в крови через 3-4 дня после введения АГ. Затем количество АТ резко возрастает (логарифмическая фаза): время удвоения титров АТ может измеряться несколькими часами. В течение определенного времени поддерживается максимальный уровень АТ (период максимума); после чего концентрация АТ постепенно снижается (период снижения). При вторичном ИО укорочен латентный период, более быстрый подъем, большие значения максимальных титров.