Подобные работы

Устройство человеческой памяти

echo "Память определяет нашу индивидуальность и заставляет действовать тем или иным способом в большей степени, чем любая другая отдельно взятая особенность нашей личности. Вся наша жизнь есть не что

Инфекция. Стадии, формы, микробы, токсины. Воспаление, медиаторы воспаления. Эндотоксикоз, эндотоксический шок. Сепсис, септический шок

echo "Инокулят - определенная доза, объем, масса материала (культуры, вакцины, патологического субстрата и др.), которые вводят в систему (животный организм, питательную среду, культуру клеток и др.).

Моноциты/макрофаги

echo "Данная популяция моноцитов взаимодействует с подлежащими эпителиальными клетками и является идеальным 'стражем' этих органов от патогенов. Моноцит проходит стенку капилляров путем диапедеза и у

Остеохондроз

echo "Советуем приобрести тележку или сумку на колесиках. · · · · · Как правильно лежать : Спать лучше не на мягкой постели, но и не на досках. Постель должна быть полужесткой, чтобы тело, когда чело

Научно-практический подход к вопросам клиники и диагностики и хирургического лечения ЧМТ

echo "Комсомольск-на-Амуре 2000 г. Ч М Т - ва жн ей ша я медикос оциальная про б ле м а. А кт у а ль ность обус л овлена в ысокой распространенностью, с м ер т нос т ью , инвалидизацией н аибо ле е ак

Нервная система, гистология, кровь, опорно-двигательный аппарат...

echo "Сердце. Cor. apex, basis. 4 камеры . Atrium dex (auricula dex, septum, fossa ovalis, ostium vena cava inf, sup, sinus venarum cavarum, ostium atrioventric dex, ostium sinus coronarii). Ventric d

Классификация витаминов

echo "Жирорастворимые витамины: · витамин A · витамин D · витамин E · витамин K Водорастворимые витамины: · витамины комплекса В (около двух десятков витаминов, отличающихся один от другого по химичес

Современные представления о медиаторах лихорадки и их роль в патологии

echo "Наиболее активными стимуляторами являются: липополисахариды из Е. Со1 i , пирогенал, продигиозан с анальгином. Большая стимулирующая активность в - в органической природы, имеющих свое происхож

Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

Согласно данной модели взаимодействием зрелых Т-клеток со 'своим' в периферических тканях не будет интенсивным. /7603/93/ _Отрицательная селекция .: Гибнут клетки высокоаффинные к АГ HLA (негативная селекция) /2858к/98/; высокоаффинные аутореактивные Т-клетки приобретают толерантность к собственным АГ HLA, а низкоаффинные - нет. /7563/85/ Механизмы развития толерантности 1. Элиминация аутореактивных лимфоцитов в герминативных центрах в раннем онтогенезе (полностью не происходит). Индукция толерантности у зрелых Ти В-лимфоцитов (лимфоциты в 'спячке'). Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе. 2. Неспособность отвечать на свое - дополнительный сигнал, прекращающий дальнейший ответ (АГ-специфические Тs). 3. Тs-зависимая активная супрессия - первоначально в пейеровых бляшках (на периферии), затем в ЛУ и селезенке. 4. Отсутствие дополнительных сигналов (ИЛ или макрофагов в случае Т-независимых АГ-ов). 5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA--- иммунотолерантность. Тs Тs специфически угнетают антителообразование; выявляются в Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов в тесном контакте с CD4+-хелперами. Тs индуцируются либо под воздействием низких, либо под воз- - 3 - действием высоких концентраций концентраций АГ в отличие от Тх, индуцирующихся оптимальными дозами, и в значительно более ранние сроки после воздействия АГ. Механизм специфической Т-супрессии еще далек от окончательной расшифровки, но, вероятно, активность HLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на уровне процесса кооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связана с распознаванием кетками этих типов различных эпитопов АГ. Действие на Тs на CD4+-хелперы или В-лимфоцитов опосредуется через ряд растворимых АГ-специфических и АГ-неспецифических Т-супрессорных факторов. /7076/ 2) Толерантность к чужеродным АГ Естественная Искусственная 1. Генетически обусловленаая 3. Индуцированная (вторичная) (первичная) 6 ИД Например, нечувствительность - введение иммунодепрессантов организма собаки к туберкулез (имуран, 6-меркаптопурин, ным палочкам. (?) глюкокортикоиды, циклоспорин, 2. Классическая антибиотики, антилимфоцитар- - В период эмбриогенеза ная сыворотка) (опыт: инъекция чужеродных - облучение клеток эмбриону 6 ИО не - введение больших доз АГ развивается) -- 0,5мкг мыши 6 ИО - _Пероральная толерантность .-? -- 500 мкг 6 ареактивность -- толерантность к АГ пищи - недостаток ИЛ-2 и других (матери в процессе берекомпонентов ИС.(Толерантность, менности) вероятно, играет важную роль - - Поливалентный АГ + В-лимв развитии новообразований.) фоциты (с мембранными Ig) - введение антиидиотипических АТ 6 толерантность Введение в неонатальном периоде небольших количеств антиидиотипических антител на многие месяцы угнетает В-клетки, несущие соответствующий идиотип: В-клетки и регулирующие соответствующие Т-супрессоры длительное время остаются в незрелом состоянии. ( В-клеточная толерантность ) /7569/ Сходное состояние толерантности наблюдается во взрослом организме по отношению к внутренним идиотопным АГ (=детерминантам антиидиотипических АТ). С помощью вакцинации внутренними идиотопными АГ можно вызвать стимуляцию синтеза АТ против внешних АГ. /7569/ - ПОВТОР ЗАПУСК ИММУННОГО ОТВЕТА Различают первичный ИО (на первое введение АГ в организм), вторичный ИО ((на последующие появления в организме). Иммунный ответ базируется на способности клеток иммунной системы отличать 'свое' от 'чужого' и представляет собой ряд последовательных этапов: распознавание антигена, его трансформацию (переработку) и элиминацию из организма. /7072/ Организменный уровень Взаимодействие ИКК и подключение АГ-специфического звена ИС могут осуществляться только в ее специализированных органах. Пути попадания АГ в лимфоидные органы. 1) АГ циркирует по организму и с током лимфы или крови попадает в ЛУ или селезенку. В том случае АГ связывается и презентируется макрофагами и В-лимфоцитами. /2800к/ - _Корпускулярный АГ . (в составе клеток, фрагментов клеток, агрегатов) поглощаются и _презентируются макрофагами .; - _растворимый АГ ., вероятно, преимущественно презентируются _В-лимфоцитами ., поскольку условием проникновения АГ в эти клетки является его связывание с АГ-распознающим рецептором BCR. Это происходит в наружных слоях коры ЛУ, вокруг фолликулов. В результате на поверхности этих клеток вскоре появляются молекулы HLA II класса, многие из которых несут пептидные фрагменты АГ. /2800к/ 2) АГ попадает в ЛУ с лимфоцитами (после контакта с АГ в кровеносном русле часть лимфоцитов оседает в лимфоидных органах), - ? 3) Попадание АГ через дендритные клетки. В этом случае АГ связывается белыми отростчатыми _эпидермоцитами (клетками Лан- _герганса .), подвергается процессингу с образованием комплекса с - 4 - продуктами HLA II класса. Под действием ГМ-КСФ, альфа-ФНО и других цитокинов, выделяемых активированными кератиноцитами, белые отростчатые эпидермоциты поступают в эфферентную лимфу и достигают регионарного ЛУ. В процессе перемещения они дифференцируются через стадию вуалевой клетки в зрелые дендритные (интердигитальные) клетки, экспрессирующие вспомогательные молекулы CD80/86 и, следовательно, способные эффективно представлять антигенный пептид Т-хелперу.

Клетки локализуются исключительно в тимусзависимых зонах (в ЛУ - в паракортикальной зоне). К этому времени завершается обработка (процессинг) АГ и его экспрессия в составе молекулы HLA II класса. В такой форме пептид презентируется Т-хелперам. /2800к-с.317/ Через несколько минут после проникновения АГ в ЛУ развивается процесс, обозначаемый как улавливание лимфоцитов . Афферентная лимфа доставляет в ЛУ клоны лимфоцитов разной специфичности.

Лимфоциты, способные распознать поступивший в ЛУ АГ, задерживаются, тогда как лимфоциты, принадлежащие другим клонам, продолжают рециркуляцию.

Продолжительность процесса улавливания (рекрутирования) лимфоцитов - несколько часов. /2800к/99/ Основой процесса служат ранние проявления локального воспаления (в ЛУ). Активированные макрофаги и клетки стромы выделяют 'коктейль' воспалительных цитокинов - ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6, КСФ, хемокины и др., что обусловливает развитие сосудистых и клеточных реакций, свойственных воспалению.

Повышается интенсивность кровотока через ЛУ и рециркуляция через него лимфоцитов. /2800к/ Описано развитие неотвечаемости на АГ после удаления регионарного ЛУ через несколько часов после введения этого АГ: практически все клетки, способные обеспечить специфический ИО, оказались 'сосредоточенными' к этому моменту в удаленном узле. /2800к/ Тканевой/органный уровень Клеточный уровень _Для активации ИКК необходимо 2 сигнала: - специфический (АГ, HLA II /комплекс АГ-Iа/,...) /для Тк достаточен ИЛ-1/ - неспецифический (ИЛ-1,2, Pg E2 или др.) По набору АГ-связывающих рецепторов Ти В-лимфоциты чрезвычайно неоднородны.

Каждый лимфоцит еще до контакта с АГ несет определенный набор рецепторов, специфичных для определенных структурно-сходных антигенов.

Наличие большого числа групп - клонов лимфоцитов - обеспечивает сособность организма отвечать практически на любые антигены. /7072/ Субклеточный уровень Начальную стадию ИО, в течение которого происходит обработка антигенного материала, можно условно разделить на 4 этапа. 1) Эндоцитоз антигена (фагоцитоз, кэппинг, пиноцитоз). 2) Расщепление АГ (процессинг). 3) Экспрессия фрагментов антигена и Ia-подобного белка на поверхность клетки. 4) Представление (презентация) антигена Т-клеткам. /2459к/ Биохимический уровень _1) Эндоцитоз АГ АПК-ми АГ взаимодействует с поверхностью вспомогательной клетки за счет рецепторов Ig, Fc, С3 или за счет неспецифического связывания с мембраной клетки.

Образующиеся фагоцитарные и пиноцитарные пузырьки погружаются внутрь клетки и сливаются с лизосомами. /2459к/ АПК (АГ-презентирующие клетки) [А-клетки (accessory - добавочные или adherens - прилипающие /за способность активно прикрепляться к стеклу/). Для АПК характерно -прилипание к стеклу -резистентность к облучению -низкая плотность (выделяются в градиенте плотности) - 5 - -специфическеи маркеры. MIKF - фактор, способствующий экспрессии Ia-молекул.] Критериями АПК является 1. способность синтезировать ИЛ-1 2. наличие АГ HLA II на поверхности. АПК являются: - макрофаги перитонеальной полости, селезенки, тимуса, костного мозга, альвеолярные макрофаги, - эндотелиальные клетки (меньше 1% --- стимуляция --- 100% с Iа-белком), ЭК. Под влиянием антигенного воздействия на клетках сосудистого эндотелия экспрессируются АГ HLA I класса; активированные Т-клетки и их продукты (ИФ и др.-?) вызывают стабильную экспрессию АГ HLA II класса.

Аналогичные изменения происходят с клетками гладкой мускулатуры сосудов и с фибробластами под действием ИФ. --- Вследствие этих изменений активируется дополнительный приток к месту реакции АГ-специфических Т-лимфоцитов. /5933/84р/ - клетки Лангерганса (составляют 4% эпителиальных клеток кожи; если убрать Iа белки с клеток Лангерганса, то противоопухолевый иммунитет может подавляться), - фолликулярные дендритные и ретикулярные дендритные клетки , (ДК составляют 5-10% общего количества макрофагов; однако в отличие от макрофагов у них при активации не синтезируются Pg и другие вещества и пр. ДК являются производными клеток Лангерганса из кожи (миграция в ЛУ). /7611/90/ РИСУНОК ДК (Шипики АГ; к шипикам подходят окончания аксона) На клональном уровне выявлена гетерогенность в способности Тх отвечать на АГ, представляемый макрофагами и ДК: отдельные клоны отвечают на АГ, представленный только ДК или на макрофаги./7567/86/ - активированные зрелые В-клетки (Ia-белок находится в комплексе с сиаловыми кислотами) /пре-В-клетки и ПК не являются АПК/, - купферовские клетки, интердигитирующие клетки, - часть эпителиальных клеток кишечника, - Р-клетки - астроциты /7575/85/, глиальные клетки (аналоги макрофагов). Роль АПК заключается в переработке АГ, его транспорте во вторичные лимфоидные органы и презентации - представлении АГ лимфоцитам. /7072/ в/в --- селезенка в/кож. --- в ЛУ --- ДК (дендритные клетки) п/кож. --- -'- _2) Расщепление АГ ( процессинг ) Т-клетки не реагируют с нативным, непроцессированным АГ. В фаголизосоме происходят переработка АГ, расщепление белков на короткие пептиды или аминокислоты.

Пептидные фрагменты взаимодействуют с Ia-белком, который образуется в той же клетке.

Комплекс Ia-белка и АГ экспрессируется на поверхность, где распознается ИКК-ми (иммуно-компетенстными клетками). /2459к/ Синтезированный de novo белок поступает в цитоплазму, где происходит частичный протеолиз и антигенный пептид в составе 'АТФ-связывающей кассеты' (которая защищает от полного протеолиза) поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплексируется с собираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи переносится в плазматическую мембрану.

Альтернативный комплекс (!?) вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной последовательности. /93-10К1137-Им-ия/ Для АГ HLA процессинг не требуется (необходим только для растворимых АГ). /7549/85/ Имеются косвенные даные о том, что вспомогательные клетки способны представлять не только растворимый, но и корпускулярный антиген. /2459к/95/ Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих антиген, регулируют три генетических локуса HLA-TAP, DM и LMP, определяющие их взаимодействие с антигенами.

Первыми в систему процессинга различных экзогенных антигенов включаются молекулы HLA-LMP 2 и HLA-LMP 7 , которые экспрессируются под влиянием гамма-ИФ. Они запускают протеолиз в протеосомах и регулируют при- - 6 - мер и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA. Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24 белковых субъединиц. Две цепи молекул HLA II класса синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, временно соединяются с третьей, инвариантной Ii(CD74) цепью, которая предотвращает связывание их с аутопептидами. /2584к/ Затем этот комплекс переносится в эндосомы, где связывается с соответствующим пептидом-антигеном длиной 9-25 аминокислот, вытесняющим инвариантную Ii цепь. Путем слияния эндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируются с антигеном-пептидом на поверхности клетки.

Вытеснение пептида инвариантной цепи и замену его специфическим пептидом-антигеном осуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие этот процесс. /2854к/99/ _Молекулы HLA I класса . постоянно синтезируются в ЭПР клетки и стабилизируются белком _калнексином .. Эндогенные и вирусные антигены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды размером 8-11 аминокислотных остатков. При связывании с АГ-пептидом калнексин отщепляется, а молекулы HLA переносятся с помощью транспортных белков HLA-TAP (transporter of antigen processing) на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-супрессорам/киллерам. /2854к/ В связь с конкретным пептидом-антигеном вступают конкретные аллельные специфичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распознавание антигена. /2854к/99/ Фрагмент АГ связывается с 'карманом', объем которого достаточен для связывания 10-20-членного пептиды.

Связывание пептида стабилизирует определенную 'рабочую' конформацию HLA I класса и в таком виде комплекс транспортируется к поверхностной мембране клетки. /11.53.228-91/ HLA II постоянно рециркулирует между поверхностью клеток, где происходит связывание с пептидными факторами и цитоплазменными эндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ. /10.53.143-91/ Процессированный АГ, вероятно, заякоревается в мембране фосфатидилинозитолом. Не исключено, что АГ может реагировать и с другими структурами поверхностной мембраны клеток. /7621/86/ Альтернативный путь метаболизма АГ ДК. Эффективен для переработки малых количеств АГ. В отличие от классического пути переработки АГ макрофагами, в АПМ главная роль по доставке АГ специфическим В-клеткам зародышевых центров ЛУ отводится фолликулярным ДК (ФДК). Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) сопровождается появлением в синусах дренирующихЛУ АГ уже в форме ИК, часть которых задерживается и перерабатывается макрофагами.

Однако в подкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефагоцитирующими клетками с дендритной морфологией. (Последние, возможо, являются предшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на своей поверхности или в складках мембраны и перемещаются к периферической стороне зародышевых центров ЛУ. В конечном итоге АГ оказывается в ФДК, нитевидные отростки которых после после приобретения многоморфных утолщений и веерообразной формы превращаются в отростки, напоминающие своей морфологией бусы. ФДК с такими морфологическими признаками выявляются уже через день после иммунизации, причем АГ, ассоциированный с утолщениями, находится еще в непереработанном виде. В 1988г. эти утолщения диаметром 0,3-0,4 мкм были идентифицированы как 'иккосомы' - образования, покрытые ИК (iccosomes - 'immune complex coated'). В течение первых 3 дней после вторичной иммунизации ФДК вырабатывают значительные количества иккосом, которые затем распространяются в зародышевых центрах ЛУ. Благодаря поверхностному слою ИК иккосомы легко присоединяются к находящимся там В-клеткам.

Последние эндоцитируют АГ, расщепляют в лизосомоподобных пузырьках и представляют в комплексе с антигенами HLA Т-клеткам. /7622/89/ Именно на 5 день, когда число содержащих переработанный АГ В-клеток в ЗЦ ЛУ достигает максимума, способность таких В-клеток стмиулирвать выработку Т-клеточной гибридомой ИЛ-2 особенно выражена. По-видимому, после индукции вторичного ИО ЗЦ ЛУ претерпевают 2 фазы изменений. В течение первых 5 дней В-клетки получают сигналы, необходимые для выработки специфических антител (с 3 по 5 день число АОК в ЗЦ ЛУ достигат максимума). Во вторую фазу, которая длится около 10 дней, происходит восстановление и расселение субпопуляции В-клеток памяти. /7622/89/ Макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки стимулируют Тх к - 7 - взаимодействию с АГ. /7573/ _3) Экспрессия фрагментов антигена _и Ia-подобного белка на поверхность клетки Мембранный Iа-подобный белок чрезвычайно лабилен - легко слущивается с мембраны; спонтанно появляется и исчезает.

Количество Iа-белка на мембране макрофагов резко возрастает после воздействия ИЛ-1. Однако на сильно активированных макрофагах Iа-белок исчезает. На пре-В-лимфоцитах и ПК отсутсвует; имеется лишь на зрелых В-клетках (т.е. на промежуточной стадии). На Т-лимфоцитах тимуса Iа-белок участвует в процессах созревания и дифференцировки Т-клеток. _4) Представление ( презентация ) антигена Т-клеткам... Рецептором HLA I класса являются молекулы CD4 Т-хелперов; HLA II класса - CD8 Т-киллеров.

Взаимодействие клеток 1) АПК + В-лимфоцит (тимуснезависимый ИО) 2) АПК + Т-хелпер (тимусзависимый путь) а) АПК (макрофаг) + Т-хелпер Лимфоциты скапливаются вокруг макрофагов, образуются цитоплазматические мостики. В ЛУ АГ может располагаться на поверхности дендритных островков клеток фолликулов (длительно) и внутри макрофагов мозгового слоя.

Индукцию гуморального ИО обеспечивает взаимодействие трех основных типов клеток - В-лимфоцита, макрофага и Т-лимфоцита.

Макрофаги фагоцитируют АГ и после кнутриклеточной протеолитической деградации экспрессируют его пептидные фрагменты на клеточной мембране, ассоциированные с детерминантами антигенов класса II HLA самого макрофага. L[+] +ЦТЛ -------------- зрелые киллеры Мф +Тх --- спец.Тх ИЛ-2 --- В-лимфоциты --- ПК --- АТ +Тs -------------- супрессоры L[+] Схема по /6Д379-84,259х/ ИЛ-1 Мф ---------- Тх -------- активация Pg E Мф --------------- Ts Распознавание этих структур антигенраспознающим рецепторным комплексом Т3-Т i Т-хелперов и взаимодействие активированных Т-клеток с В-клетками сопровождается активацией В-лимфоцитов и вступлением последних на путь пролиферации, дифференцировки, а затем и продукции антител. б) АПК (ДК=дендритная клетка, клетка Лангергенса) + Т-хелпер в) АПК (В-лимфоцит) + Т-хелпер г) АПК (эндотелиальная клетка) + Т-хелпер Презентация АГ 1) Т-хелперам 2) Т-супрессорам 3) - Т-киллерам (клеточный ИО) - см. ниже - В-лимфоцитам (гуморальный ИО) - см. ниже --тимуснезависимая передача) --тимусзависимая передача (от Тх) ИКК могут активироваться специфически (на АГ) и неспецифически (на ИЛ, суперантигены). Антигенные детерминанты для _Тх . целиком формируются короткими сегментами полипептидной цепи (+ детерминанты белка-носителя). Детерминанты для _В-лимфоцитов . могут быть образованы из далеко отстоящих по длине цепи сегментов, сближение которых произошло при формировании третичной структуры белка.

Антигенные детерминанты для _Т-супрессоров . определяется строением детерминантных групп, присоединившихся к белку-носителю (гаптеноспецифичны). Т.е. для Тх необходимы линейные АГ - 8 - для Тs - линейные и пространственные для В-лимфоцитов - линейные и пространственные. /421/86/ Связь АГ с ГКГ II очень прочная: активность мембран АПК снижалась лишь после обработки проназой или при рН 2,0, по-видимому, за счет отделения переработанного АГ от мембраны. /2433к/89/ CD3 является составной частью АГ-специфического Т-клеточного рецептора (ТсR-CD3), запускающего процессы АПГ-зависимой активации Т-клетки. CD4 и CD8 - распознающие структурные детерминанты антигенов ГКГ, обеспечивают процесс иммунологического ограничения, а кроме того, способны самостоятельно, без участия ТсR-CD3, передавать активирующий клетку сигнал. Т.о., контролируя экспрессию антигенов CD3, CD4 и CD8, Т-лимфоцит способен регулировать процессы своей активации и эффекторные функции. /2323к/97/ В живой клетке постоянно протекают 2 взаимноуравновешивающих процесса: погружение мембранных белковых структур в клетку и их рециркуляция. В отсутствие перекрестного связывания CD4-молекул скорость их интернализации составляет 1,5-2% мембраноассоциированных молекул в 1 минуту, при этом 30-40% всех молекул CD4 находится внутри клетки.

Сходным образом происходит и обмен антигена CD3 между мембранным и внутриклеточным пулами.

Предполагают, что изменение микроокружения лимфоцита зачастую модулирует этот уиклический процесс, нарушая равновесие между скоростью погружения ГП-ых молекул в клетку и их обратным встраиванием в мембрану. /2323к/97/ - ПОВТОР Т-супрессорам (Тs) ....... Т-хелперам (Тх). Т-клетки распознают АГ на мембране в ассоциации с продуктами ГКГ (в отличие от В-клеток). Цепи молекулы HLA образуют т.н. 'расщелину', способную связывать образующийся после внутриклеточного ферментного расщепления фрагменты (8-14 аминокислотных остатков) антигена и экспонировать их участки (эпитопом) для последующей рецепции TCR Т-лф. /7076/ Если функция презентации эндогенных HLA I-связанных эпитопов свойственна клеткам многих типов, то презентация экзогенных эпитопов осуществляется специализированными АПК костомозгового происхождения./7076/ L[+] АГ+ TCR HLA II CD3 Тх CD4 HLA-рестрикция _HLA-рестрикция ('ограничение') . - способность Т-клеток распознавать чужеродные АГ только в комплексе с АГ ГКГ. Для В-лимфоцитов это условие является необязательным. - На видоизмененные HLA I класса реагируют Т-киллеры; - На HLA II класса - Т-хелперы.

Молекулы HLA I внутриклеточно связывают фрагменты антигенов, синтезированных самой клеткой (вирусных и пр.), а АГ HLA II - экзогенных АГ с последующей экспозицией (презентацией) комплексов HLA-эпитоп на клеточной мембране.

Имеется 2 основных модели, объясняющих механизм HLA-рестрикции: 1. Т-клетки имеют 2 рецептора, специфичных соответствено к АГ HLA и к другим АГ. 2. Т-клетки имеют один рецептор, распознающий новую антигенную детерминанту, образующуюся при взаимодействии АГ и молекулы HLA. /7563/85/ При БТЛ (под действием лектинов) в ядерной ДНК появляются дополнительные супервитки. /7570/86/ Активированные (ФГА) Т-клетки способны презентировать аллоАГ (но не растворимые АГ). /7572/ [Материал из лекции по АГ. 1. тимусзависимые, вызывающие ИО с участием Т-лимфоцитов (хелперов) (клеточные /аллогенные,ксеногенные/,вирусные, глобулярные белки, полипептидные молекулы); они стимулируют синтез - 9 - Ig M и G; В2-лимфоциты-субпопуляция лимфоцитов (активируются Т-зависимыми антигенами). 2. тимуснезависимые, стимулирующие синтез только Ig M (полисахариды, ЛПС, ПС пневмококка III типа, конъюгаты полисахаридов с бактериями, АГ чумных бактерий, различные полимеры - декстран, леван, повинилпироллидон; флагеллин,агрегаты белков регулярного строения и др.); участия Т-хелперов не требуется. В1-лимфоциты (активируются Т-независимыми антигенами). а) TI-1 (от T-cell-independent response): - конъюгаты динитрофенила (ДНФ) или тринитрофенила (ТНФ) с ЛПС, с антигенами бруцелл или стрептококков; На АГ ТI-1 отвечают незрелые В-лимфоциты, и требуют лимфокинов (ИЛ-2,4-?). /7074/ б) ТI-2: - конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколлом или дектраном, - пневмококковый полисахарид типа III. На АГ ТI-2 отвечают зрелые В-лимфоциты, и требуют медиаторов АПК (ИЛ-1). Антигены ТI-2 являются плохими иммуногенами у детей до 2-летнего возраста (т.к. требуют зрелых клеток-?). /7074/] Тх имеют _АГ-распознающие рецепторы .. АГ-распознающие рецепторы (на Ти В-лимфоцитах= BCR и TCR) появляются на стадии пре-В-лимфоцитов и пре-Т-лимфоцитов. На В-лимфоцитах они представлены мембранными иммуноглобулинами.

Перекрестное связывание поливалентного АГ незрелыми В-лимфоцитами --- гибель или инактивация клеток; взаимодействие со зревыми клетками приводит к активации, ускорению пролиферации и дифференцировки. /7040/95/ В развитии ИО большое значение имеют еще две группы поверхностных молекул: хоминг-рецепторы лимфоцитов и антигены адгезии.

Пусковым моментом активации лимфоцитов является перекрестное связывание определенных молекулярных структур (рецепторов) поверхности клетки. 1) Основной из этих структур является _ АГ-распознающий рецеп- _ тор . , который - на поверхности В-лимфоцитов представляет собой молекулу мембранного иммуноглобулина, а - на поверхности Т-лимфоцитов - комплексную молекулу ТсR-CD3. Активацию через такие рецепторы назвают классической . 2) Вторую группу рецепторов, передающих активационные сигналы, образуют _ молекулы адгезии . , обусловливающие взаимодействие лимфоцитов с другими клетками, а также с межклеточным субстратом. а) Лишь немногие из адгезивных молекул (CD2, CD28) способны обеспечить полноценный сигнал активации ( альтернативная активация ). [CD 2,26,28] б) Как правило, сигналы с этих молекул способны усилить действие основных активационных сигналов ( костимуляция ).[CD5,24, 43,44,69,73] /7293/95/ 1 АПК---Т-хелперы (ТсR-CD3) + др.клетки или субстрат (мол.адгезии) 1 (АПК)--- В-лимфоциты (Ig=R) + - ' - ТсR-CD3 . TCR cостоит из двух цепей ( a и b или п и в ), образующих связь с молекулярным комплексом CD3. Молекулярный комплекс CD3, связанный с TCR, осуществляет, по-видимому, передачу сигнала от TCR к внутриклеточным эффекторным системам. L[+] a 0 0 b -вариабельный 0 0- константный домен ===== == =========== Т3 молекула состоит из 3 цепей 000 и передает сигнал внутрь клетки. ===== == =========== gde - интегральные белки _Тi-2 типа + Т3=CD3 .- e -? СD3/TCR-комплекс АГ Т3 состоит из 3 цепей - двух гликозилированных (М.20 и 25кД) и одной негликозилированной с М.20 кД. Существует 2 типа TCR-ов для АГ. Один из них представляет собой связанный дисульфидными мостиками гетеродимер, состоящий из высоко полиморфных a (43 кД) и b (49 кД) цепей и находящийся преимущественно на Т-клетках. /7273/94/ - 10 - Второй тип TCR - гетеродимер, описан для distinct Т-клеток; состоит из п (45 кД) и в (51кД) цепей. Роль этого рецептора неизвестна. /7273/94/ Аналогично молекулам Ig каждая цепь TCR состоит из вариабельной области, являющейся частью АГ-связывающего участка, а также константной области. В клеточном геноме гены, кодирующие V-, Jи D-cегменты, представлены в виде многочисленных вариантов.

Именно различные сочетания V-, Jи D-cегментов V-области, образующиеся в процессе генной перестройки в онтогенезе Т-лимфоцитов, и обеспечивают разнообразие молекул TCR. Вместе с тем у TCR выявлено значительно меньшее количество возможных комбинаций V-, Jи D-cегментов по сравнению с Ig. Каждый зрелый покоящийся Т-лимфоцит содержит на мембране несколько десятков тысяч молекул TCR a / b или TCR п / в только одной антигенной специфичности. /7076/ Комплекс Т3-Тi экспрессируется на всех Т-лимфоцитах.

Абсолютное число молекул Т3 и Тi на лимфоцитах составляет 30-40 тысяч, на активированных Т-клетках плотность рецепторов для АГ не меняется.

Стимуляция рецептора Т3-Тi --- быстрое нарастание уровня ионов Са 2+ в цитоплазме, > ИЛ-2 --- пролиферация --- > уровня R к ИЛ-2 и самого ИЛ-2 --- и т.д., т.е аутокринный механизм пролиферации. /7574/85/ Гетеродимеры Тi представлен двумя цепями - a (М.49-51кД) и бета (М. 43кД), связанными дисульфидными мостиками.

Выявлено наличие вариабельных областей в субъединицах a - b , показана гомология отдельных участков a - и b -цепей рецептора Тi с тяжелыми и легкими цепями иммуноглобулинов. /3409/85/ Субъединицы a и b молекулы Тi кодируются отдельными сегментами V, D,J, и С, реаранжировка которых происходит во время дифференцировки в тимусе.

Взаимодействие мембранных молекул Т-хелперов и АПК Структуры Структуры Структуры Структуры АПК Тх Тх В-лимфоцитов LFA-1 ICAM-1 6 адгезия CD2 CD58=LFA-3 6 адгезия CD4 HLA II 6 ТСR + АГ 6 CD40L CD40 6 костимуляция Ig СD80-? СD86-? CD58 CD2 6 HLA II-- СD3-? + АГ (пептид)--ТСR 6 CD40 CD40L(CD154) 5 CD2 6 ICAM-1,2,3 LFA-1(CD11f/CD18) 5 CD80/86 CD28 6 CD80/86 CTLA4 6 _ АПК - макрофаг: ICAM-1 LFA-1 6 рецепция CD58 CD2 6 рецепция HLA II CD4 6 рецепция + АГ ТСR 6 рецепция CD80/86 CD28 6 костимуляция _ АПК - В-лимфоцит: АГ BCR 6 рецепция Слабая экспрессия CD40 CD40L(CD154) CD28 (ТН1) + СTLA --- ТН1 В7 (CD80) CD28 (ТН2) ---- CD80--активация В-лимфоцитов LFA-3(CD58) CD2 ICAM-1,2,3 LFA-1(CD11f/CD18) CD40 CD40L(CD154) взаимодействие обеспечивает переход - 11 - в В-клетки-памяти Примечание: стрелками указано преимущественное направление возникающих после взаимодействия сигналов.

Молекулы CD3 передают сигнал соседним тирозин-киназам р59 fin , р56 lck , фосфорилирующим белки, в том числе .....цепь CD3 комплекса.

Поэтому последний приобретает сродство к G белку, передающему синнал фосфолипазе С. Она катализирует превращение фосфоинозидов в диацилглицерол, активирующий протеинкиназу С и инозитол-1,4,5-трифосфат, которые мобилизуют ионы кальция. Эта передача сигналов в цитоплазму и ядро клеток в итоге приводит к активации их метаболизма и трансформацию лимфоцитов в фибробласты, секретирующие цитокины и делящиеся на дочерние клетки, имеющие более специфичные ТСR по сравнению с материнскими клетками. /2854к/99/ Обобщение (ИО) Центральным моментом развития ИО является генетическая рестрикция - ограничение, заключающееся в том, что для естественного взаимодействия ИКК в ИО необходимо наличие на их мембранах 'своих' антигенов ГКГ. Молекулы HLA образуют комплекс с антигенами и представляют его Т-хелперам. Этот процесс обозначают как 'презентация' (представление) антигена.

Обычно он осуществляется молекулами HLA II класса - HLA-DR-макрофагов, дендритных и других антиген-представляющих клеток (АПК). /2854к/99/ В ответ на АГ ИС может синтезировать: - комплементарное АТ - комплементарный Тi-рецептор для АГ Тх-ов и Тк, - АГ-специфические медиаторы - АГ-специфические клетки-памяти и др. Тк стимулируется на HLAI класса, ЕКК - тормозятся на HLAI класса. _ Механизм появления нового гена.

Согласно современным представлениям в ДНК клеток человека закодирована информация о любом белковом АГ. Лимфоциты способны избирательно изъять эту информацию и синтезировать - компенсаторный рецептор - структурное антитело или - структурные низкомолекулярные рецепторы - переносчики информации о специфичности от одной клетке к другой. Один зрелый клон лимфоцитов может реагировать лишь на один чужеродный АГ. Преобразование незрелых лимфоцитов (лимфобластов) в специализированные к данному АГ клетки называют иммунным ответом. _Антисмысловые белки .. [Теоретически можно представить молекулярно-биологический механизм, обеспечивающий взаимодействие антигена и антитела по 'позитивно-негативному' принципу.

Например, считывание лизина (ААГ) и глютаминовой кислоты (ГАА) в разные стороны. Цепи ДНК расположены параллельно друг другу: 'плюс'-цепь (5' --- 3'), 'минус'-цепь (3' --- 5'); вторая цепь всегда блокирована для считывания./2215/81/ ДНК - А,Г,Ц,Т; РНК - А,Г,Ц,У. А-Т, Г-Ц. ААУ --- асп; УУА --- лей ~~~~~~~~~~ - белок комплементарные ~~~~~~~~~~ - белок Л.Б.Меклером /1969/ была выдвинута идея о том, что комплементарные друг другу участки двойной спирали ДНК кодируют комплементарные пептидные продукты.

Предполагается, что одна 'половина' (цепь) ДНК кодирует целый белок или полипептидную цепь, другая - короткие фрагменты, регулирующие 'жизнедеятельность' синтезированного общего продукта, т.е. с одной цепи ДНК, возможно, информация считывается относительно непрерывно ('континуально'), с другой - фрагментами (дискретно). Так, в 1969 году Л.Б.Меклером была выдвинута идея о том, что комплементарные друг другу участки двойной спирали ДНК кодируют комплементарные пептидные продукты. /5340-1,4032/ Например, пептиды антиАКТГ по ДНК обладают высоким сродством - 12 - к АКТГ. АТ к антиАКТГ блокируют рецепторы к АКТГ. /5311-15/ В 1985 г. было получено первое прямое доказательство этой гипотезы. Было показано, что иРНК, комплементарная иРНК, кодирующей АКТГ (адренокортикотропный гормон), обеспечивает построение анти-АКТГ-олипептида, обладающего высоким сродством к АКТГ. Антитела к анти-АКТГ блокировали рецепторы к АКТГ. /5311-15/ В 1989г. было показано, что антитела, полученные к пептидной последовательности N 1, способны конкурировать с комплементарным ему полипептидом N 2 за связывание с пептидом N 1; с другой стороны, антитела, полученные на пептидную последовательность N 2, связываются с антителами к пептидам N 1 как идиотипы иантиидиотипы. /5403/89/ Например, олигопептиды, антисмысловые к гену порфирина, ингибируют его экспрессию на 65%. Например, антисмысловые олигонуклеотиды - регуляторы трансмембранной проводимости для Сl--каналов (при кистозном фиброзе придают В-лимфоцитам фенотип, характерный для кистозного фиброза). /1К1415-94- Иммунология/ Позднее Г.И.Чипенсом /1991/ была выявлена симметрия генетического кода, построена графическая структура кодирования аминокислот и комплементарных им антиаминокислот. /5404/91,5337/ Аминокислоты, имеющие общие антиаминокислоты, были объединены в семейства. /5340/91/ Т.о., появление в процессе эволюции комплементарных взаимодействий может быть обусловлено двумя механизмами: детерминированными (комплементарными участками ДНК) и случайными (за счет мутаций и рекомбинаций). /5311/85/ Исследование генетической изменчивости в гомологичных белках филогенетически близких видов организмов в ходе эволюции выявило главным образом такие точечные мутации, при которых аминокислоты замещаются на аминокислоты, принадлежащие к тому же семейству и имеющие общие аминокислоты. /5340/91/ Направление дифференцировки CD4+ лимфоцитов, от которого зависит форма специфического ИО, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. CD4+ лимфоциты дифференцируются - в воспалительные ТН1-клетки в присутствии ИЛ-12 и гамма-ИФ. -- ИЛ-12 продуцируется макрофагами, -- гамма-ИФ - ЕКК, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. /2900к/ - в ТН2 в присутствии ИЛ-4; -- возможный источник ИЛ-4 - тучные клетки и базофилы, которые активируются при контакте с некоторыми паразитами и аллергенами. /2900к/ _Тх1 синтезируют . _Тх2 синтезируют - ИЛ-2 - ИЛ-3, _4,5,6 .,10,13,16 - ФНО - ФНО /2900к/ - гамма-ИФ, - ГМ-КСФ - КСФ-бета Внутриклеточная Внеклеточная инфекция инфекция, АГ / АГ паразитов, / аллергены гамма-ИФ / АПК ИЛ-4 / ИЛ-12 / / ИЛ-2 / ИЛ-1 / ИЛ-4 Тх1 Тх0 Тх2 ИЛ-3, ИЛ-2 ИФ ГМ-КСФ ИЛ-5 ИЛ-4 Тк ЕКК В В(ПК) В(ПК) ПК (=АОК) Ig A Ig E - синтез Ig М,G Клеточный НеспецифиГуморальный Гуморальный иммунитет иммунитет ческая иммунитет слизистых и подслизис- (Тк) клеточная тых защита (ЕКК) - 13 - Патология: ГЗТ ГНТ II, III ГНТ I Воспалительные и аутоиммунные Паразитарные инвазии заболевания кишечника, целиакия кишечника и др. (ГЗТ на глютен - пищевой белок) и др.

Маркеры Тх1 и Тх2 одинаковы: CD3+,CD4+,CD5+,CD8-. Между ТН1 и ТН2 типов антагонистические отношения: ИЛ-4 ингибирует генерацию воспалительных ТН1 и продукцию гамма-ИФ, а ИФ-гамма ингибирует пролиферацию ТН-2, продукцию ИЛ-4 и его активность /2900к/, ИЛ-1 /?/. Торможение гамма-ИФ 6 Тх1 =============== Тх2 5 ИЛ-4,10 ТФРИЛ-10 бета подавление подавление моноцитов лейкоцитов /?/ (синтеза всех монокинов) Иммуносупрессивными свойствами обладает ТФР-бета-2. /2481к/ _Провоспалительные агенты: - ФНО, ИЛ-1,ИЛ-6 (повышают температуру тела, стимулируют синтез в печени БОФ, вызывают лейкоцитоз, выброс глюкокортикоидов, тромбопластина /ССК---тромбы --- ишемия/, стимулируют ПОЛ /деструкция --- язвы, ССК --- тромбы --- ишемия/, повышают количество белков адгезии на клетках, т.е. выход из кровеносного русла лейкоцитов в очаги воспаления и пр.) - гамма-ИФ, - ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ Данные агенты взаимодействуют со своими специфическими рецептиорами, которые согут сброситься с ЦПМ клеток (растворимая форма = sR; сброс называется шеддингом) и заблокировать медиаторы. _Противовоспалительные агенты .: - ИЛ-4, - ИЛ-10 (универсальный ингибитор моноцитов), - ТФР-бета Генетический контроль ИО осуществляется Ir-генами. Гены находятся на коротком плече 6 хромосомы среди генов HLA. Благодаря этим генам реакции на АГ у всех людей различная 1. (высокои 2. низкореагирующие люди). Из низкореагирующих лиц выделяют группу больных с иммунодефицитами по Ir-генам. Это больные со -- слизисто-кожным кандидозом (неспособные отвеячать на генерализованную инфекцию кадидами); -- лица, ареактивные по отношению к микобактериям туберкулеза (реакция БЦЖ) с дессиминацией БЦЖ. (Л 96 ) _Трансфер-фактор (вирусо-подобный .). /с/ --- яйцеклетка Эксперимент: Мышей иммунизировали в/бр. введением эритроцитов крысы, вызывая тем самым гемолитическую анемию (АГА) с продукцией аутоАТ к эритроцитам мыши.

Примированных эритроцитами крысы самцов и самок спаривали с нормальными партнерами и исследовали продукцию аутоАТ у потомства.

Показали, что у потомства матерей с аутогемолитической анемией после инъекции эритроцитов крысы болезнь не развивается.

Адоптивный перенов от таких мышей Т-клеток нормальным сингенным реципиентам индуцировал у них резистентность к АГА. Таким образом, материнские супрессорные клетки индуцируют у потомства развитие резистентности к АГА. /2471к/88/ Известно, что наследственное влияние матери на рост ребенка больше, чем отца. ИМУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ - 14 - На каждом этапе дифференцировки клеток часть клеток (хелперов, супрессоров, киллеров, В-лимфоцитов) сохраняется более длительное время, формируя пул клеток-памяти.

Первичное взаимодействие нативного АГ с Ia-АГ может вызывать АГ-специфическую селекцию клона макрофагов, содержащих Ia-АГ определенного гаплотипа, обеспечивающего ускоренный процесс презентации АГ лимфоцитам при вторичном контакте организма с АГ. Таким образом, АГ гистосовместимости могут быть 'хранителями' антигенной информации.

Комплекс, состоящий из АГ и Ia-АГ, может длительно находиться в организме в фиксированном на клетке состоянии или в свободной циркуляции, поддерживая иммунный ответ в течение длительного времени. Можно предположить, что клетки, содержащие такой комплекс, могут выполнять функции 'клеток иммунологической памяти'. /2459к/95/ Иккосомы на дендритных клетках (см.). КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ (передача информации Т-киллерам) Под клеточным иммунитетом подразумевают реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) или клеточной сенсибилизации, связанные со специфическим взаимодействием тимус-зависимых лимфоцитов (Т-лимфоцитов) с клетками-мишенями. Схема первичного клеточного ИО АГ --- АПК (HLA I+АГ) + Т3 пре-Тх с R к ИЛ-1 --- Тх --- ИЛ-2 ИЛ-1 (HLAII+АГ) Тi --- + пре-Тк с R для ИЛ-2 --- Тк с R для АГ (У Тк рецептор для HLAI=CD8) Схема вторичного клеточного ИО L[+] Соств. HLA II пре-Тк Тs видизм. + + памяти с --- ИЛ-2 ---- Тк + КМ клетка АГ R для АГ ИЛ-10 - фактор дифференцировки Тк. ИЛ-12 - Стимуляция ЕКК, активация Т-киллеров.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают АГ в комплексе с АГ HLA I класса (ЦТЛ-I). (У Тк рецептор для HLAI=CD8) Выявлены клоны ЦТЛ, рестриктиованных по АГ HLA II класса (ЦТЛII).Оба типа ЦТЛ лизируют клетки-мишени после непосредственного контакта с ними. ЦТЛ-I распознают только вновь синтезированные вирусные белки (без процессинга- ?). Для активации ЦТЛ-II необходим процессинг АГ.Возможно, что для ассоциации с АГ HLA II класса вирус должен эндоцитироваться и пройти процессинг в фаголизосомах. /4547/86/ ИЛ-1 и ИЛ-2 оцениваются как костимуляторы ЦТЛ при ответа на АГ HLA I класса и не являются обязательными в генерации ЦТЛ, т.е. Тх не являются обязательными в клеточном ИО. /6570/ Для представления пептидных антигенов Т-клеткам в некоторых случаях необходима лишь экспрессия HLA II и, т.о., Т-клетки в некоторых случаях могут выполнять функцию АПК. /7670/89/ Генерация цитотоксических Т-клеток требует кооперации ИЛ-6,2 и ф -ФНО. /7540/ Цитотоксические Т-лимфоциты распознают пептиды в ассоциации с комплексом молекул HLA I класса.

Показано, что дефекты в экспрессии антигенов класса I могут способствовать избеганию опухолевыми клетками Т-клеточного ИО. /7604/ - ПОВТОР Перфорины М. 70 кД. Перфорин и С9 перекрестно реагируют в иммунологических реакциях.

Освобождается по рН механизму: бождается, > 7 --- выход.

Формируются тубуллярные повреждения - 15 - размером 5-16 нм --- уравновешивание с окружающей средой. (ФУНКЦИИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА - повтор Т-система (клеточный иммунитет; Т-киллеры) ответственны за (1. элиминацию стареющих и мутированных клеток; 2. противовирусный иммунитет (корь,герпес-вирусы,'медленные' вирусы); 3. иммунитет при некоторых бактериальных инфекциях (бруцеллез, туляремия, туберкулез, лепра, чума, риккетсиозы) - заболеваниях, при которых происходит внутриклеточное поражение.

Активация иммунитета может при этом привести к ускоренному выходу микробов из клеток и обострению заболевания (без фоновой антибиотикотерапии). 4. противогрибковый иммунитет (особенно кандид); 5. подавляет протозойные инвазии; 6. ГЗТ, в т.ч.реакцию отторжения аллогенного трансплантата; ПОВТОР) 7. ГЗТ - контактная аллергия на простые химические соединения. 8. Влияние на развитие аутоиммунных процессов. 9. Противоопухолевый надзор 10. Регуляция функциональной активности кроветворных стволовых клеток, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов (контрсупрессоров, эффекторов). /7076/) _Стимуляторы Тк - ИЛ-2 - ИЛ-6 - ИЛ-12 - ФНО _Ингибиторы Тк - ТФР-бета (=трансформирующий фактор роста), - ИЛ-10. /2356к/98/ - ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ ( Передача информации В-лимфоцитам и синтез Ig ) В-лимфоциты способны связывать АГ поверхностными иммуноглобулинами, разрушать его и представлять пептидные фрагменты вместе с HLA II класса самих В-лимфоцитов Т-хелперам. вместе с детерминантами антигенов. В-лимфоциты в 10000 раз более эффективно поглощают антигены, чем дендритные клетки.

Считают, что В-клетки способны активировать лишь Т-клетки-памяти. (6К1193-94) Ти В-лимфоциты распознают различные участки антигена: Т-лимфоциты распознают детерминанты носителя, В-лимфоциты - детерминанты гаптена. /7074/ В организме имеются миллионы различных В-клеток. В-клетки могут синтезировать - специфические АТ, антиидиотипические АТ - поверхностные антитела - специфические рецепторы - Fc-рецепторы - рецепторы к комплементу - АГ-специфические медиаторы Пре-В-клетки продуцируют внутриплазматические ь -цепи. Схема первичного гуморального ИО презентация АГ АПК-ам тимуснезависимо АГ (АПК) 6 6 АТ ИЛ-1 тимусзависимо В-лимфоцит Тх 6 ИЛ-4,5 ИЛ-2 Для активации Т-хелперов необходимо воздействие ИЛ-1 и 2, для активации В-лимфоцитов - ИЛ-4,5,6. Низкоаффинные АТ раннего первичного ответа заменяются АТ с - 16 - высокой аффинностью, обеспечивающими иммунологическую память. В основе этих изменений лежит процесс гипермутаций вариабельных цепей и селекция образующихся АТ. На каждые 2 деления В-клеток в зародышевом центре происходит 1 мутация. (5К1059-94) 1. Тимуснезависимый путь - от АПК или АГ (+ Ig-ый рецептор) - Образуются только Ig M. 2. Тимусзависимый путь - от Т-хелперов АГ --- ЛУ --- поглощение АПК-ми (антиген-презентирующими клетками) --- + Тх --- бласттрансформация Тх (пролиферация, дифференцировка) --- + пре-В --- В-лимфоциты --- ПК --- Ig зрелые памяти В течение первых нескольких суток АГ локализуются на нефагоцитирующих интердигитирующих клетках.

Спустя 2-4 суток после первичного введения АГ В-бласты (со специфическими АТ-ми) обнаруживаются в экстрафолликулярных Т-клеточных зонах. Клоны этих клеток живут не более 3 суток.

Другие В-лимфоциты проходят в первичные лимфоидные фолликулы, оттуда - во вторичные фолликулы. Через 7 суток число клеток возрастает до 10 4 . Одновременно происходит гипермутирование. В результате образуется зародышевый центр. Часть клеток уничтожается апоптозом, часть переходит в клетки-памяти (клетки исчезают через 10-12 недель, если данный АГ не поступает), часть клеток переходит в красный костный мозг и продуцирует АТ в кровь. При вторичном поступлении АГ ИО запускается через несколько минут и по силе в 10 раз сильнее. /3К1165-93-Им-я/ Переключение синтеза классов антител находится под контролем Т-клеток. ИЛ-4 переключает на синтез Ig G1 и Ig E Гамма-ИФ - на синтез Ig G2 и Ig G3 ТФР-бета - на синтез Ig A и Ig G2b Регуляция ИО L[+] _Медиаторы ИО и ФНО, п ИФ --- лимфокин-медиируемая цитотоксичность , ЕКК ИЛ-2,3 --- стимуляция АТ-образования Тх1 ---------- В- --- Ig G2a --- Комплемент- ? медиируемая ИЛ-12 цитотоксичность п ИФ ИЛ-4,10 п ИФ АТ-зависимая клеточная и ФНО Мф ---цитотоксичность, и ФНО внутриклеточный киллинг +АГ АГ ИЛ-2 АПК % ИЛ-10, синтезируемый Тх2, ингибирует Тх1 (Тх2 тормозят Тх1) АПК+ СD4+ ИЛ-1 +АГ _базоф. . освобождение медиаторов АПК ИЛ-4 предш. освобождение эозин. эоз медиаторов ИЛ-5 пре-Тк п ИФ ^ Ig E ИЛ-4,(5) Ig G4,M,E ИЛ-6,11-с Тх2 ВIg M,G1 Ig G,A Ig E ИЛ-10 ИЛ-3,4,10 ТК ТК освобождение медиаторов эоз. торможение ИЛ-8 - 17 - Схема /7380/93,7273/94,2332к/96/ - cтимуляция - - - - торможение 1 2 3 4 Индукторы ИЛ-10 ИЛ-4 ТФР-бета гамма-ИФ Тх2 Тх Тх1 Тs /?/ Тs пре-Т-лф Тх1 Тх2 Продукция Тх1 --- (продуцируют) гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1. В развитии хронического воспаления центральную роль играют гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и макрофагами. /2356к/ _Гамма-ИФ активирует макрофаги ., стимулируя усиление экспрессии ими молекул HLA II , продукции цитокинов, в частности ФНО-альфа и ИЛ-1, бактерицидной активности. /2356к/98/ _ИЛ-1 ., в свою очередь, усиливает активность Тх1, стимулируя секрецию ими ИФ-гамма, а гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, ECAM-1 и MHC класса I), способствующих аккумуляции большого количества клеток в разных участках тела. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей. Кроме того, ФНО-альфа вызывает кахексию, которой сопровождается хроническое воспаление./2356к/ _Снижения продукции Ig E . можно добиться, используя - гамма-ИФ, являющийся прямым антагонистом ИЛ-4 в ИЛ-4-индуцированной продукции Ig E. /2356к/ - ИЛ-10, предотвращающий ИЛ-4-индуцированный синтез Ig E путем ингибиции вспомогательной функции моноцитов, - ИЛ-8, селективно ингибирующий Ig E-продукцию ПК-ми, индуцированными ИЛ-4, - ИЛ-12, регулирующий уровень секреции гамма-ИФ, ИЛ-4 и ИЛ-10 АГ-специфическими лимфоцитами. /2356к/ Б.И.: Гепатоциты /?/ / ЕКК Баз. ИЛ-8/ ИЛ-3 / ИЛ-2 ИЛ-2,4 ИЛ-4,5,6,10 АПК---------- Тх1 ------- Тх2 -------------- В --- ПК ИЛ-5 Тк Эозин. ФНО ИЛ-1 Гепатоциты --- БОФ - На фагоцитоз, АТ-ЗКЦ и АГ-ЗКЦ влияют цитокины ИФ и ФНО-бета, - на АТ-образование - ИЛ4,5,10,2, - на освобождение медиаторов из ТК - ИЛ-3,4,10. /2332к/ Схема вторичного гуморального ИО ИЛ-1 макрофагов способен запускать пролиферацию и секрецию иммуноглобулина зрелыми В-клетками. При этом стимулированные макрофаги секретируют В-клеточный стимулирующий фактор, идентичный ИЛ-6 и альфа-ИФ. /2348к/95/ L[+] АГ + _АПК (HLAII+АГ) . + Ig-В-лимфоциты --- ПК --- Ig ИЛ-1 ИК - 18 - Первичный ИО - синтез на тимус независимые АГ Ig M. синтез на тимусзависимые АГ Ig M,G,A. Вторичный ИО - Ig М и G одновременно. ДК в ЛУ + В-лимфоциты (поглощение иккосом) --- Тх П/кож. АГ --- ИК --- регионарные ЛУ --- мф или ДК ФДК удерживают ИК на своей поверхности или в складках мембраны и перемещают их к периферической зоне зародышевых центров ЛУ. /. /./././././ АГ --- бусы из _ик .косом (от слова ИК) ДИНАМИКА ИО _ Переключение синтеза изотипов АТ . . Переключение изотипа антител требует для cинтеза Ig E - ИЛ-4,6 и гидрокортизона. /7540/ [Математик Г.И.Марчук высказал предположение, что все болезни зависят от степени синтеза антител. При хронических заболеваниях титр специфических антител снижается (ИС 'забывает' о болезни). Введение иного невирулентного микроба --- нормальная реакция ИС --- Стимуляция ИО на предыдущий микроб. /4559/85/ Т.е. задача терапии - существенное (иногда на 2-3 порядка) повышение концентрации АГ, которое приводит к эффективной стимуляции ИС по отношению к данному АГ. (Присоединившаяся инфекция часто приводит к освобождению от предыдущего инфицирующего агента.) Организм сосредотачиваясь на новом АГ, как бы 'отвлекается' от старого хронического врага. В это время последний интенсивно размножается и ИС организма вновь начинает реагировать на 'старые' АГ, что может привести к выздоровлению. /4559/85/] У людей, которые перенесли туберкулез и приобрели к нему устойчивость, введение под кожу небольшого количества белков, характерных для возбудителя туберкулеза, вызывает заметную реакцию. Фон Пирке обнаружил, что если такие индивидуумы заразятся корью, они нередко утрачивают чувствительность к кожной пробе на туберкулез в период острого течения заболевания, хотя позднее она восстанавливается. (Временное ослабление иммунитета.) Титр антител класса Ig М Первичный ИО Вторичный ИО . . . . . . . . I . . .... . . . II . . . ................. Время 1 введение 2 введение АГ --- вторичный ИО --- первичный ИО Титр антител класса Ig G Вторичный ИО . . Первичный ИО . . . . . . . . . . . . . . I . . . . II . Время 1 введение 2 введение АГ --- вторичный ИО --- первичный ИО Периоды: 1. Латентный период 2. Логарифмический период - 19 - 3. Период максимума 4. Период снижения. /259/ Впервые после имунизации АТ обнаруживаются в крови через 3-4 дня после введения АГ. Затем количество АТ резко возрастает (логарифмическая фаза): время удвоения титров АТ может измеряться несколькими часами. В течение определенного времени поддерживается максимальный уровень АТ (период максимума); после чего концентрация АТ постепенно снижается (период снижения). При вторичном ИО укорочен латентный период, более быстрый подъем, большие значения максимальных титров.