Иммунология репродукции

Репродуктивная система как мужчин, так и женщин, составляет иммунологически динамическое окружение, где развивается иммунный ответ (ИО). Как лимфоидные клетки половой системы, так и медиаторы модулируют репродуктивную функцию. _ Половые гормоны . (ПГ) _ПГ . 6 _ ИС ПГ контролируют синтез белков, иммунорегуляцию и воспалительные процессы. /2475к/ О важной роли ПГ в ИС свидетельствуют следующие факты: 1. _Диморфизм . в иммунном ответе (ИО) мужчин и женщин, очевидно, обусловлен половыми стероидными гормонами. /2476к/ ИО женщин развивается более интенсивно, чем у мужчин. /2479к/ 2. ПГ и гонадэктомия вызывают выраженные изменения реакций клеточного и гуморального _иммунитета ., а также восстанавливают некоторые нарушенные иммунные функции. /2479к/ - ПГ подавляют проявление _клеточных . иммунных реакций, повышают чувствительность к химической индукции опухолей, в т.ч. лейкозов в экспериментальных моделях.

Гонадоэктомия и адреналэктомия стимулируют созревание Т-лимфоцитов и появление в сыворотке животных соответствующих стимулирующих факторов, замедляют возрастную атрофию тимуса и даже вызывают его гипертрофию. /2476к/ - Эстрогены подавляют развитие клеточных реакций (отторжение аллотрансплантатов, устойчивость к опухолям и паразитам и ответ Т-клеток на митогены). /2476к/ -- Эстрадиол усиливает активность ЕКК, однако после 30-дневного введения активность ЕКК снижается, что связано со значительной аплазией костного мозга. /2477к/ -- Установлено наличие обратной корреляции между уровнем активности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при беременности по мере ее прогрессирования. /2480к/ - (повтор) - Влияние гонадоэктомии и адреналэктомии на _гуморальный . ответ не однозначно. В ряде моделей они стимулируют, в других - подавляют его. /2476к/ - ПГ ответственны за более высокий уровень _ИО . (синтез АТ) против E.coli, вирусов кори, краснухи, гепатита В и бруцелл, а также за ряд клеточных ответов in vitro (лизис клеток-мишеней, индуцированная митогеном пролиферация лимфоцитов). /2475к/ 3. В процессе _беременности . существенно изменяются иммунные реакции. (См. ниже) 4. В органах и тканях, ответственных за ИО, выявлены _рецеп- _торы для ПГ .. /2479к/ - В тимической ткани идентифицированы рецепторы для стероидных гормонов (эстрогенов, андрогена, прогестерона). Кроме того, тимус участвует в метаболизме ПГ. /2479к/ - Рецепторы для некоторых ПГ выявлены на Т-лимфоцитах. /2479к/ Рецепторы для прогестерона на ЕКК. /2481к/ - Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют иммуносупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/ - Рецепторы для ПГ обнаружены также на эпителиальных клетках бурсы Фабрициуса, но не на В-лимфоцитах. /2479к/ - Даназол (синтетический 'гормон') повышает синтез С1-In, факторов СК у больных гемофилией. /2475к/ _ИС . 6 _ ПС С другой стороны, ИС также оказывает регулирующее воздействие на репродуктивную систему. У мышей и у крыс после удаления тимуса наблюдаются изменения в яичниках. /2479к/ Мужчины Семенники (забарьерный орган) имеют несовершенный лимфоидный аппарат. /6914/91/ Сперматогенные клетки в норме постоянно в течение жизни находятся внутри мужского репродуктивного тракта, не вызывая иммунного ответа, хотя на этих клетках находятся несколько высоко иммуногенных аутоАГ. /2438к/ В сыворотке человека обнаружены нативные Ig M, которые реагируют со специфическими молекулами головки сперматозоидов человека. (АТ, реагирующие со спермальными белками, не выявляются в сыворотке больных СПИД или пациентов с высоким риском СПИД.) /2492к/86/ _Иммунорегулирующая роль семенников - Клетки Лейдига и Сертолия оказывают влияние на ИКК -- Эти клетки вырабатывают пептидные факторы, включая протектин, группу тестикулярных иммуносупрессивных факторов высокой М. и тестикулярный фактор, подобный ИЛ-1-альфа.

Последний вырабатывается клетками Сертолия и находится под контролем гипофиза. Его синтез начинается одновременно с началом сперматогенеза и играет роль фактора роста сперматогоний.

Протектин, образование которого также находится под контролем гипофиза, может участвовать в механизмах продолжительного переживания трансплантата в семенниках. /2504к/90/ -- Сертоливые клетки вырабатывают иммунорегуляторные факторы, которые предохраняют сперматозоиды от атаки на них иммунной системы. /2499к/88/ -- Состав. _Семенная плазма . - сложная, многокомпонентная биологическая жидкость, содержащая ферменты, углеводы, Zn-содержащие вещества, иммунодепрессивные факторы. /7994/84/ Основная биологическая роль семенной жидкости заключается в подавлении ответа на антигены спермы. /2469к/90/ - В семенной жидкости здоровых мужчин содержится большее количество _лейкоцитов ., чем у женщин в половом тракте. Среди лимфоцитов преобладают клетки с фенотипом Т8+ (супрессорно-цитотоксические клетки), что, вероятно, препятствует развитию аутоиммунных реакций к сперме. /2501к/ Семенная жидкость ингибирует АТ-ЗКЦ и ЕКК. /2469к/90/ - Семенная жидкость (семенная плазма) обладает _иммуносупрес- _сивной активностью . (ингибирует активность ЕКК, АТ-ЗКЦ, БТЛ на ФГА, первичный и вторичный ИО). /2439к/ Предварительная инкубация лимфоцитов с семенной жидкостью сопровождается выраженным снижением антибактериальной активности в отношении сальмонелл. /2514к/ - Семенная жидкость подавляет пролиферативную активность Т-лимфоцитов, снижая экспрессию рецепторов для ИЛ-2, ингибирует цитотоксический ответ Т-клеток к вирусам, митогенную активность В-лимфоцитов, ИО. /2469к/90/ - Влияние на фагоцитоз (либо ингибирующее, либо не влияет). /2469к/90/ - Семенная жидкость стимулирует продукцию ИЛ-1. /2469к/90/ АГ. У мужчин имеется особый H-Y антиген (АГ поверхности соматических клеток, содержащих Y-хромосому). АГ выявляется в реакции отторжения трансплантата или серологически. (В онтогенезе этот АГ появляется на стадии 8-клеточного эмбриона.) Этому АГ приписывают свойства маскуляризующей субстанции, обеспечивающей регуляторный контроль дифференцировки мужских половых желез.

Предполагается, что дефекты экспрессии Н-Y АГ могут сопровождаться нарушением дифференцировки семенников и вторичных половых мужских признаков. /2478к/83/ Плазматическая мембрана сперматозоида представляет собой мозаику антигенных доменов. /7988/90/ Сперма не экспрессирует HLA АГ, антигенность ее достаточно высокая. /7984/86/ В семенной плазма и на поверхности сперматозоидов показаны следующие АГ: АВО, MNSs,Rh-Hr, P HLA. В сперме человека обнаружено около 30 антигенов (некоторые из них уникальны для сперматозоидов). /2924/83/ АТ. В норме отсутствие АТ против сперматозоидов у мужчин и женщин обусловлено активными механизмами подавления ИО против сперматозоидов и существованием барьера между циркулирующими АТ крови и сперматозоидами в половых органах человека.

Активный механизм подавления ИО имеется на всем пути продвижения сперматозоидов в половых путях мужчины и, по-видимому, связан с присутствием большого количества Т-клеток, среди которых преобладают CD8+, способные активно супрессировать пролиферацию нормальных лимфоцитов периферической крови человека.

Активаторы Тs - альфаи бета-ИФ и особенно Pg E 2 присутствуют в большом количестве в секретах мужских половых путей. (Pg E 2 in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитов периферической крови.) Сами сперматозоиды способны активировать Т-супрессоры и могут модулировать ИО, например, активируя С3, подавлять продукцию АТ ПК-ми. ИС. Семенная плазма способна взаимодействовать со многими клетками ИС, включая Ти В-лимфоциты, ЕКК, макрофаги.

Плазма, как правило, угнетает функции всех этих клеток, даже в очень низких концентрациях.

Семенная плазма подавляет синтез АТ к БСА, ЭБ, усиливает рост трансплантированной опухоли. /7994/84/ Семенная жидкость обладает иммуносупрессорной активностью неспецифического характера (подавляет пролиферативные реакции Т-лимфоцитов за счет снижения количества рецепторов к ИЛ-2, ингибирует Т-киллеры, снижает ответ В-лимфоцитов на митогены, снижает первичный и вторичный гуморальный ИО. Плазма семенной жидкости ингибирует in vitro функции Ви Т-клеток, причем иммунодепрессивный эффект не является спермоспецифическим и обеспечивает толерантность к другим АГ (бактериям, альбумину). /7973/84/ Иммуносупрессивное действие в _присутствии семенной жидкости .: - при распознавании АГ /7994/84/ - антипролиферативное действие, /7994/84/ - подавление синтеза АТ и комплемента /7994/84/ - угнетается комплементарная активность. /9031/84/ - подавление фагоцитарной активности макрофагов /7994/84/ - снижение синтеза монокинов /7994/84/ - подавление противовирусного и антибактериального ответов.

Возможно, эти явления связаны с развитием СПИДа у мужчин-гомосексуалистов. /7994/84/ --- ингибиция или отсутствие эффекта на фагоцитоз --- повышение продукции ИЛ-1 моноцитами --- снижение активности ЕКК (О-лимфоцитов) --- снижение активности АТ-ЗКЦ (К-лимфоцитов) --- снижение антибактериальной активности (в отношении сальмонелл) лимфоцитов.

Иммуномодуляторы. _Природа факторов: - Pg (Pg E 2 , присутствующий в большом количестве в секретах мужских половых путей, активирует Т-супрессоры); - белок с FcR,/7994/84/ - полиамины,/7994/84/ - белок, сходный с белком А беременности /7994/84/, - Zn-содержащие пептидные комплексы, - трансглютаминаза, /7994/84/ - утероглобулин, /7994/84/ - опиаты и другие. - Pg,/7994/84/ - лактоферрин,/7994/84/ - бета-2-микроглобулин /7994/84/, - ИФ. Основная роль семенной жидкости заключается в подавлении иммунного ответа на антигены спермы.

Сертолиевые клетки семенников вырабатывают иммуно-регуляторные факторы, которые _предохра- _няют сперматозоиды от атаки на них ИС: . - протектин, - тестикулярный фактор (=фактор роста сперматогоний), подобный ИЛ-1 ф ; фактор регулируется гипофизом; - группа высокомолекулярных иммуносупрессорных факторов тестикул. . Женщины (иммунные реакции с точки зрения взаимоотношений 'мать-плод') ОПЛОДОТВОРЕНИЕ Аллоантигенный характер оплодотворения 6 плод = аллотрансплантат. /2481к/ _После преиммунизации матери аллоантигенами отца увеличивает- _ся вес плаценты и плода (отсутствие опасности для плода). /2481к/89/ (Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосвобождающий гормон, который по своим физиологическим, биохимическим и иммунологическим характеристикам в значительной степени отличается от других известных факторов, ассоциированных с беременностью. Его появление в любое время, за исключением беременности, указывает на патологию и, прежде всего, со стороны зародышевых клеток. РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые часы оплодотворения, что может быть использовано для мониторинга жизнеспособности яйцеклетки in vivo. РФБ является своеобразным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. В последующем РФБ присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается освобождением растворимых супрессорных субстанций, которые, в свою очередь, оказывают модулирующий эффект на иммунную систему матери. /7983/84/ - ПОВТОР) МАТКА Матка - особый орган, где сохраняется 'аллогенный' зародыш на протяжении всего периода его развития, не происходит иммунной элиминации сперматозоидов и наряду с этим слабо происходит инфицирование органа патогенными микробами. /7991/86/ Шейка матки выполняет 2 важные функции: 1) борьба с микробным загрязнением и 2) создание условий для успешной репродуктивной функции. /7984/86/ В обоих случаях иммунные механизмы играют не последнюю роль.

Материнско-трофобластический иммунологический баланс регулируется на уровне аллогенных взаимоотношений между материнскими клетками и внеэмбриональными тканями. /2498к/89/ Зоны контакта материнских и эмбриональных тканей инфильтрированы Т-лимфоцитами с фенотипом хелперов CD4+) и активированными макрофагами. /2498к/89/ Установлено, что лейкоцитарный инфильтрат вокруг желез эндометрия состоит, в основном, из макрофагов и Т-лимфоцитов. HLA-DR+ клетки располагались в большом количестве вокруг желез, причем большая их часть реагировала также с АГ тканевых макрофагов Leu-M3. (...) Т.о., на ранних этапах беременности железы эндометрия подвергаются определенным изменениям, свидетельствующим о наличии со стороны материнского организма активных иммунных процессов, которые частично находятся под гормональным контролем. /9033/85/ В спиральных артериях обнаружено присутствие активированных компонентов комплемента - С1q, С3d, С4 и С9. /2498к/89/ ПЛАЦЕНТА Фетоплацентарная интерфаза является аллоантигенной для материнского организма. /2490к/ - материнский отдел ххххххххххххххххх - миометрий M M M M M M M M M - дренирующие вены ххххххххххххххххх - децидуальная оболочка Промежуточные - слой фибрина ткани VVVVVVVVVVVVVVVVV - трофобласт с фибриноидным слоем (гиалуроновой и сиаловой к-ми) ворсинки, артерии и вены плода ооооооооооооооооо - хорион ШШШШШШШШШШШШШШШШШ - амнион - отдел плода Состав.

Мононуклеарных клеток в плаценте 10 6 /1г ткани.

Клетки принадлежат плоду. Ткани плаценты синтезируют из всех белков сыворотки только трансферрин. (Ig G в плаценте не образуется.) /2508к/ _Клетки плаценты: трофобласты лимфоциты - 74%, моноциты - 16%, клетки плода (Е-РОК-65%,25% Тх;ЕС-РОК-8%) гранулоциты - 8% /2496к/ Среди клеток Е-РОК (Т-лимфоцитов) - 74%, Тх - 25%, клеток с FcR - 8%, _ЕКК - 4-20 .% (Leu-+, Leu-11+ /2496к/, CD3-). Инфильтрация зоны контакта большими гранулярными лифоцитами, обладающими активностью _нормальных киллеров ., но не оказывающих цитолитического действия на трофобласт.

Согласно гипотезе'иммунотропизма' распознавание микроворсин трофобласта большими гранулярными лимфоцитами приводит к высвобождению цитокинов, влияющих на рост и дифференцировку трофобласта. /7986/89/ Выделяют 2 субпопуляции ЕКК материнского происхождения, которые подавляются HLA А,В,С-аллотипами одного или другого материнского HLA-гаплотипа. /2538к/96/ ЕКК подавляют пролиферацию хориокарциномной клеточной линии. _Клон CD3-8- . продуцирует ИФ-гамма, ГМ-КСФ, ФНО-альфа, ИЛ-10. _Клон CD3-8+ . более эффективны в продукции ИЛ-6. (ТФР-бета не выявлен.

Децидуальные ЕКК продуцируют более высокий уровень всех цитокинов, чем клоны ЕКК крови.

Поскольку уровень данных медиаторов (и ТФР-бета) _высок в 1 триместре . беременности, предполагается их роль в _регуляции роста плаценты .. /2532к/92/ На везикулах плаценты обнаружены ферритин, трансферрин и Ig G. Функции не ясны. /18Э152-82/ В матке идет дифференцировка клеток: образуется наружный слой клеток - трофобласт ('трофэ' - питаю) и внутренний - клеточная масса, из которой будет развиваться зародыш. На этой стадии трофобласт начинает выделять определенные ферменты, затем гормоны, белки (эмбриональные). Физиология . Системы кровообращения организма матери и плода полностью разделены и обмен происходит через трофобласт. /1572к/83/ Плод через пупочные артерии и вену соединяется с плацентой.

Омывается амниотической жидкостью.

Плацента главным образом с помощью трофобласта, эпителиальной ткани плодного происхождения образует сплошной единый барьер между тканями организма матери и плода.

Трофобласт примыкает к децидуальной ткани на значительной площади - до 15 м 2 у 20-недельного плода человека. /1572к/83/ ТРОФОБЛАСТ Трофобласт резистентен к иммунологическому отторжению (при пересадке не отторгается). Трофобласты широко диссеминированы в материнских тканях.

Некоторые субпопуляции трофобластов мигрируют к спиральным артериям матки и внедряются в материнские эндотелиальные и мышечные клетки сосудистой стенки. (Трофобласты, расположенные в анатомически различных зонах, различаются по фенотипическим и функциональным признакам.) /2498к/89/ _Механизмы защиты трофобласта . (иммунные и неиммунные факторы) С зоной контакта ворсин синцитиотрофобласта с материнскими клетками связаны важные процессы, способствующие выживанию плода, такие как Тканевый и клеточный уровень - Синцитиотрофобласт - поразительно _устойчивая ткань . -- Трофобласт действует как физический барьер /2489к/, -- не лизируется в гипотонических средах /1572к/, -- не распадается при умеренных температурных шоках, замораживании и оттаивании. /1572к/83/ -- Трофобласт _резистентен к комплементарному лизису . /?/. Клетки трофобласта ингибируют комплементарную актива- _цию .. /2528/96/ В плаценте выявлены компоненты С1q, С4, С5, С6, С9. На клетках трофобласта не выявлено рецепторов для С3 и С4. /2320/80/ -- Трофобласт _резистентен к иммунному лизису . (АГ-ЗКЦ, АТ-ЗКЦ). /9026/84/ Анергия к эфферентному действию сенсибилизированных клеток. /1572к/83/ --- Вероятно, клетки трофобласта могут регулировать активность ЕКК, К-лимфоцитов (осуществляющий АТ-ЗКЦ), и Тк, а также защищать себя от цитотоксических АТ с помощью антикомплементарных факторов, выявленных в плацентарных супернатантах. /2490к/ --- Клетки трофобласта несут на себе _высокий отрица- _тельный заряд ., поэтому контакт с лимфоцитами маловероятен; --- За счет сиаловых кислот.

Отщепление сиаловых кислот нейраминидазой отменяет толерантность трофобласта к ИС. --- Трофобласт рекрутирует локальные супрессорные клетки. /2489к/ --- АГ трофобласта не являются полиморфными и не подвергаются атаке киллерных клеток. /2528к/96/ Субклеточный уровень - Трофобласт относительно _слабо антигенен .. -- Отсутствие выраженности АГ гистосовместимости на клетках синцитиои цитотрофобласта. /1573к/84/ Показано _отсутствие экспрессии . HLA нормальной тканью трофобласта: _HLA I (A,B,C), HLA II (D/DR) .. /7987/86/ Клетки синцитиотрофобласта негативны по АГ HLA I (А,В,С) /- ?/ и содержат стабильно низкие уровни соответствующих мРНК. Клетки ворсинчатого и хорионического цитотрофобласта в 1 триместре беременности являются негативными по HLA I и резистентны к воздействию интерферона.

Однако в этих клетках обнаруживается в значительном количестве специфическая мРНК и в культуре клеток in vitro экспрессируются HLA I. АГ обнаруживаются на мигрирующих клетках цитотрофобласта.

Хорионический цитотрофобласт не экспрессирует материнских и отцовских аллотипических детерминант HLA. /2513к/89/ Хорионический цитотрофобласт способен синтезировать и экспрессировать _новые или измененные АГ HLA ., что является эффективным иммунологическим барьером между матерью и плодом. /2513к/ --- На поверхности клеток трофобласта при _сутствуют _HLA-C и HLA-G (представитель HLA I класса ., но не полиморфный). HLA-C молекулы с низким уровнем экспрессии бета-2- микроглобулина и присутствуют в форме тяжелых цепей на поверхности клетки. /2430к/96/ _ HLA G . молекулы экспрессируются на экстраворсинчатом трофобласте, клетках фетального происхождения, которые инвазируют материнскую ткань плаценты.

Считается, что молекулы HLA G трофобласта могут защищать эмбрион, ткани которого экспрессируют HLA A,B и C молекулы отца, от действия материнских ЕКК в децидуальной оболочке.

Предполагается, что HLA G, как и представители ГКГ I класса, способны связывать целый спектр эндогенных пептидов, но в отличие от других молекул I класса обладают меньшей степенью полиморфизма. /2538к/96/ АГ HLA I класса в различной степени экспрессируются всеми клетками трофобласта, начиная с предимплантационной бластоцисты. /9086/ Экспрессия клетками трофобласта модулированных антигенов HLA-I класса с более низким молекулярным весом и некоторыми изменениями структуры молекулы, /7986/89/ --- АГ _HLA II . класса отсутствуют на клетках трофобласта на всех стадиях беременности. /9028/87/ Некоторые трофобласты (эндоваскулярные) экспрессируют HLA II . /2498к/89/ -- _АГ замаскированы мукопротеинами и сиаловыми кислотами .. /1573к/84/ -- Предполагается, что АГ _могут маскировать фибриноид, АТ ., ИК. /1573к/84/ Трофобласт окружен слоем фибриноидного материала, состоящего из гиалуроновой и сиаловой кислоты толщиной 0,1-2 мкм. Он состоит из мукополисахаридов. /1572к/ Сиаломуцин, покрывающий трофобласт, может быть разрушен нейраминидазой. /285/ _ Фибриноидный слой . (гиалуроновые и сиаловые кислоты) следует отличать от слоя фибрина (слоя Nitabuch), который находится между трофобластом и децидуальной тканью. Этот слой появляется лишь на 10 неделе, к тому же он не сплошной, и, вероятно, не играет большой роли в защите плода против реакции отторжения аллотрансплантата. /285/ Вещества этого рода были обнаружены также в межклеточном матриксе соединительной ткани защечного мешка хомяка; возможно, они ответственны за иммунологически привилегированные условия для трансплантатов, пересаженных в защечный мешок. /1572к/83/ - Регуляция экспрессии плацентарных аллоАГ (и, соответственно, регуляция антигенности и иммуногенности). Некоторые из трофобластных АГ иммуногенны для матери. Два пути усиления ИО к трофобластным АГ: 1. иммунологический.

Наличие слабого антиплацентарного ИО не является патологией. 2. связан с мембранными процессами, приводящими к коагуляции фибрина и последующему фибринолизу.

Процесс коагуляции регулирует и рецептор тромбомодулина эндотелия, чувствительный к ИЛ-1, ФНО, эндотоксину. /9034/89/ - На трофобласте имеются _Fc-рецепторы ., взаимодействующие с блокирующими АТ и ИК. В плаценте меньшее количество FcR, чем в трофобласте.

Биохимический уровень - _Трофобласты продуцируют -- альфа-фетопротеин, -- прогестерон, -- стероиды и -- простагландины, препятствующие пролиферации Т-лимфоцитов. По-видимому, для иммунного разрушения плода требуется нарушение более чем одного из компонентов трофобластической защиты.

Нарушение барьерной функции трофобласта по неиммунологическим причинам в сочетании с отсутствием супрессии открывает доступ эффекторных клеток и также может приводить к гибели плода. /2489к/ Т.о., трофобласт и отсутствие сенсибилизации материнского организма обеспечивают многоуровневый механизм защиты плода. /2489к/ . МАТЬ (В ПРОЦЕССЕ БЕРЕМЕННОСТИ) /7987/86.../ ПЛОД Явление иммунологического парадокса - неотторжение генетически чужеродного плода. АГ плода Чужеродность плода для материнского организма обусловлена геномом отца. Плод - это физиологический аллотрансплантат, который подчиняется законам трансплантационного иммунитета.

Материнский организм непосредственно контактирует лишь с тканями трофобласта и плодными оболочками. В связи с этим большое значение приобретает экспрессия АГ отца на этих тканях и природа материнского иммунного ответа против них. /2488к/ Можно предположить, что в кровоток матери поступает около 100.000 антигенных субстанций трофобластической ткани, являющихся потенциальными толерогенами 6 синтез т.н. блокирующих АТ, которые защищают пограничную зону плаценты - синцитиои цитотрофобласт от разрушения эффекторными лимфоцитами матери. /1573к/84/ - Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфоцитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери, количество наследуемых отцовских HLA-антигенов на 30-90% меньше, чем на лимфоцитах отца.

Инкубация отцовских лимфоцитов с сывороткой матери или новорожденного (но не постороннего донора) приводит к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости. /1573к/84/ - В ткани плода экспрессируются _HLA I класса . - 'ассоциированные с беременностью' антигены I класса. /2465к/ Клетки трофобласта находятся в кровотоке матери, давая информацию об HLA 6 АТ. АТ выявляются у 20% 1-рожащих женщин и у 70-80% многорожавших. - В разных тканях плода и различных опухолей обнаруживается _раковоэмбриональный АГ . (РЭ-АГ). РЭ-АГ является гликопротеином с М. 200 кД. АГ обнаруживается в сыворотке крови у женщин с ранних сроков беременности и больных раком ЖКТ, молочной железы, легких, а также у больных с циррозом, хроническим и язвенным колитом. /2502к/86/ _ HLA-АГ Известно, что различие по HLA АГ приводит к рождению более жизнеспособного потомства. /2487к/ АГ HLA-системы определяются на клетках и тканях развивающегося эмбриона, начиная с 10-12 недели беременности, их слабая выраженность отмечается в преимплантационной бластоцисте. При _сходстве . партнеров по АГ HLA появляются спонтанные аборты. _ ИО. Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми, но и индуцирует развитие материнского ИО. Клетки трофобласта находятся не только в плаценте, но и в кровотоке матери, давая информацию об АГ системы HLA. /2472к/88/ Материнская ИС активируется клетками трофобласта и плода, проходящими через плацентарный барьер, который не является абсолютно непроницаемым.

Обладая АВО, HLA, Rh, органов - и тканеспецифическими АГ отцовского происхождения эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного ИО материнского организма в случае проникновения их в кровеносное русло матери. /1573к/84/ Клетки трофобласта и плода, проходящие через плацентарный барьера, активируют ИС женщин. На аллоАГ трофобласта вырабатываются блокирующие антитела. Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми, но и индуцировать развитие материнского ИО 6 механизмы ИО, направленные на отторжение плода (1) и защиту плода (2). ИО во время беременности нельзя полностью отождествлять с классической реакцией отторжения трансплантата.

Аллореактивные _ЦТЛ . (цитотоксические Т-лимфоциты) встречаются редко и в небольшом количестве. /2488к/ _ Основными механизмами защиты плода считаются - супрессорные клетки эндометрия и - иммуносорбционные свойства плаценты. /2489к/ Плод защищается от иммунной системы (ИС) матери путем разнообразных механизмов, которые развертываются на уровне плаценты. 1) Основную роль в защите плода играют трофобласт и плацента, индуцирующих АГ-специфические Т-супрессоры (Тs). В кровотоке матери увеличено количество Тs, снижено содержание Тх, функция последних подавлена, /2472к/ Плацента _рекрутирует супрессорные _клетки . в децидуальную оболочку. /9026/84/ Гипериммунизация до оплодотворения приводит к выраженному ИО клеточного типа на аллоАГ отца.

Проходящие через плаценту цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) приобретают решающее значение. /2490к/ Главную роль при беременности играет не материнский ответ на МНС АГ отца, а механизмы локальной неспецифической супрессии и возможная роль инвазивного трофобласта в генерации иммуносупрессивного сигнала. В кровотоке матери снижено количество ЕКК особенно в III триместре. /2472к/ Выявлена отрицательная корреляция между активностью ЕКК у матери и весом плода при рождении. /2472к/ Отмечена супрессия макрофагов. /2472к/ 2) В культуральной жидкости клеток плаценты и трофобласта человека накапливается _супрессивные факторы ., подавляющие иммунные реакции (Тк и др.) и ЕКК. - Экстракт плаценты преимущественно _ингибирует ИО . (фракция с М. 40 кД); фракция с М. 80кД - стимулирует ИО. /2435к/ - Плацента продуцирует _факторы, блокирующие СКЛ ., действие которых направлено против плода и АГ отца. (Блокирующие СКЛ факторы имеются в материнской сыворотке, но не в сыворотке плода.

Клетки из ЛУ, дренирующих матку, плохо или совсем не отвечают в СКЛ независимо от источника стимулирующих клеток.) /9026/84/ - Трофобласт плаценты мыши _угнетает формирование ЦТЛ . в условиях in vivo и in vitro. /7976/85/ В плаценте имеется супрессивный фактор, подавляющий -- пролиферацию и цитотоксическую активность _ЕКК и Тк ., -- _подавляющий экспрессию рецепторов . к ИЛ-2, трансферрину и HLA-DR-АГ. /2467к/ --- Клетки трофобласта продуцируют факторы, блокирующие ответ на ИЛ-2. Плацентарные лимфоциты не выделяют ИЛ-2 или вырабатывают лишь его незначительное количество.

Повышается количество фактора роста, в т.ч. ИЛ-1. - Ткани зародыша продуцируют _альфа-ИФ . (противовирусная, иммуносупрессивная и антипролиферативная активность) - Лимфоциты беременных женщин, содержащие рецепторы для прогестерона в присутствии гормона секретируют белок с М. 34кД - _прогестерон-зависимый блокирующий фактор . (ПЗБФ). /2534к/ Успешному исходу беременности способствует ПЗБФ и ИЛ-10. У женщин с риском преждевременных родов уровень ПЗБФ снижен и повышен уровень ИЛ-12. /2534к/95/ - хемотаксические факторы 6 лейкоциты продуцируют ИЛ, ксф, ФР 6 стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты. 3) _Облегчающие антитела . /АТ/. Антиидиотипические АТ. АТ в плаценте ('Плацента - губка для антител') Плацента является иммуносорбентом антифетальных MHC АТ. Предполагается, что материнское иммунное распознавание АГ-ых детерминант плода в зоне разделения циркуляции матери и плода приводит к индукции синтеза интерлейкинов или фактора роста с последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это в свою очередь улучшает общее функционирование плаценты и создает условия для более благоприятного развития плода.

Почему материнское _аллораспознавание усиливает жизнеспособность плода ., остается открытым. /2487к/ _Блокирующие АТ . присутствуют в сыворотке лишь части женщин и у нескольких линий мышей . Кроме того, эти АТ по своим качествам отличаются от АТ, индуцируемых при экспериментальной аллоиммунизации. /2488к/ Часть иммуноглобулинов матери относятся к блокирующим АТ. Они снимают возможность сенсибилизирующего влияния АГ отцовского происхождения. /2375к/ - АТ к HLA. Сорбционная способность плаценты, вероятно, ограничена, в связи с чем иногда анти-HLA АТ обнаруживаются и в крови. /9021/85/ _У лимфоцитов матери развивается выраженная ре- _акция на лимфоциты неродственных новорожденных, а ответ на сти- _муляцию лимфоцитами собственного плода снижен. /1573к/84/ . - Материнские АТ против АГ трофобласта не связаны ни с одним из известных АГ комплекса HLA. /9026/84/ Наличие антиплацентарного ИО слабой выраженности не является патологией. _АутоАТ к плацентарным АГ перекрестно регулируют с кожей . 6 отложение С3 6 пемфигоид ( _пузырчатка) беременности .. 4) Гормоны и цитомедины. - Гормоны -- Плацента с раннего периода беременности начинает продуцировать иммуномодулирующие факторы, в частности, _прогестерон .. Наименьшая концентрация этого гормона в сыворотке матери, в 10 раз его уровень выше в пуповинной вене и максимальная в ткани плаценты.

Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и аллоантигены, а также способен продлевать время выживания трансплантата. /1573к/84/ -- Гонадотропин человека обладает способностью индуцировать образование Тs в культуре лимфоцитов человека, подавляющих синтез АТ но не реакцию лимфоцитов на вирус-пораженные клетки /ВПК/, т.е. клеточный иммунитет). /2511к/81/ -- ИЛ-ны и белки, образовавшиеся в результате процессинга проопиомеланокортина, влияют на гаметогенез и продукцию стероидов яичниками и яичками. /2505к/ - Все гормоны беременности влияют на иммунную систему матери (эстрадиол и пр.). - Цитокины Цитокины (в т.ч. лимфокины), действуя на репродуктивные ткани, играют центральную роль в поддержании беременности.

Цитокины способствуют развитию нормальной беременности и рождению живого потомства. /2505к/ -- В плаценте нарушается функция ИЛ-2. Плацентарные лимфоциты _не вырабатывают ИЛ-2 . или вырабатывают лишь незначительные количества ИЛ-2 в ответ на различные сигналы. /2466к/ -- Хемотаксические факторы, происходящие из зародышевых и материнских тканей (матки и яичников), способствуют продвижению лейкоцитов к строме эндометрия, где они продуцируют интерлейкины _(ИЛ), КСФ, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие _трофэктодермы и плаценты .. /2505к/ -- В плаценте отмечается продукция значительного количества _фактора, стимулирующего . колонии и ИЛ-1, способных активировать рост различных клеток, включая и _клетки плаценты .. -- Ткани зародыша продуцируют _альфа-ИФ-ны . (интерфероны), которые, обладая антилютеолитической, противовирусной, иммуносупрессивной и антипролиферативной активностью, действуют как на ткани матки, так и на ткани плода. /2505/89/ -- Иммуносупрессивные факторы --- gp (гликопротеин) с М. 90 кД (gp 90) --- gp 200 Реакция плода на АГ матери Физиологическая иммуносупрессия беременных (ИД беременных) определяет повышенную чувствительность женщин к инфекциям (в поздние сроки). В пупочном канатике находятся лимфоциты плода, разрушающие лимфоциты матери. /2472к/88/ АТ Уровень Ig G у зрелого плода в 1,5 раза выше, чем у матери и этот запас лишь постепенно тратится к 3-му месяцу постнатальной жизни, когда у ребенка начинает синтезироваться собственный Ig G. /2508r/86/ . МАТЬ ИО матери на плод АТ. Уровень Ig G и A у женщин во второй половине беременности резко снижен, что может быть обусловлено переносом Ig G через плаценту плоду, а также изменением регуляторных механизмов. /1586/ Трофобластные АГ вызывают продукцию АТ (в т.ч. к HLA; АГ, перекрестные с лимфоцитами) у женщин 6 ИК. Клетки синцитиотрофобласта негативны по АГ АВС, DR 6 Т-клеточный ИО не пойдет. HLA-I экспрессируются разными клетками трофобласта (их количество повышается под действием ИФ). HLA-II отсутствуют на всех стадиях беременности. В 5 из 9 элюатов плаценты реагировали с лимфоцитами отца (нецитотоксические АТ против лимфоцитов). В кровь новорожденных не поступают. АТ АТ, индуцированные к АГ отца составляют - 20% у первородящий, - 50% - у многорожавших (по данным ELISA - у 70-80%), с которыми связывают формирование частичной толерантности. Этому служат иммунные комплексы /ИК/ из антител матери и АГ трофобласта. /2472к/ В плаценте происходит адсорбция АТ к АГ плода. (2.53.456) АТ матери направлены против АГ детерминант плазматической мембраны внешнего слоя плаценты, синцитиотрофобласта.

Максимум АТ определяется в 1 триместре первой беременности, при 2 беременности уровень их снижается и при последующих становится минимальным.

Уровень АТ в виде ИК остается постоянным на протяжении всей беременности.

Предполагается, что иммунное распознавание происходит, в основном, при первой беременности, что приводит к генерации определенных форм иммуносупрессии. При последующих беременностях включаются супрессорные клетки-памяти. ИК, по мнению автора, могут играть ведущую роль в защите развивающегося плода против ИО матери на АГ фетоплацентарного комплекса. /7982/85/ Распознавание матери аллоАГ трофобласта приводит к выработке т.н. блокирующих антител. /7986/89/ _Состояние ИС матери при беременности - Снижается клеточно-опосредованный ИО . /7990/85/ Сыворотка беременных женщин подавляет выработку ИЛ-2, угнетает СКЛ. /9032/84/ - Клетки трофобласта и экстракт клеток обладал сильным иммуносупрессивным действием. /2464к/ - Лимфоциты матери отвечают сниженной реакцией на ФГА-стимуляцию в присутствии аутоплазмы и плазмы ребенка; плазма матери ингибировала ответ аутологичных лимфоцитов к ряду антигенов (кандида, стрептокиназа, стрептодорназа); - У беременных мышей наблюдается инволюция и атрофия тимус а, сопровождающаяся снижением числа кортикальных (стероид-чувствительных) тимоцитов, в то время как количество медуллярных (стероид-резистентных) тимоцитов не изменяется. /7990/85/ - Содержание лейкоцитов не меняется, _лимфоцитов - падало (особенно в 3 триместре), что способствует лучшему выживанию плода. /7978/85/ В 3 триместре снижается общее число Т-лимфоци - тов /7972/87/ При беременности наблюдается снижение числа В-лимфоцитов /2463к/ У многорожавших женщин в период беременности, родов и послеродовом периоде относительное количество Ти В-лимфоцитов достоверно ниже, чем у малоржавших. /2540к/88/ - в 3 триместре повышается количество циркулирующих лейкоцитов и лимфоцитов /7972/87/ - На лимфоцитах матери снижается (вплоть до полного исчезновения) экспрессия HLA-антигенов. /1573к/84/ - повышается число _Т-супрессоров ., выделяются супрессорные факторы. У женщин в фолликулярной и других жидкостях полового тракта преимущественно обнаруживаются лимфоциты с фенотипом Т8+. В снижении иммунологической реактивности матери имеет значение не только высокий уровень Тs, но и падение активности системы комплемента. /2375к/ - не меняется число _Т-хелперов ., но снижается функциональная активность хелперов; при повышенном содержании Т-хелперов развивается бесплодие; -- сыворотка матери обладает свойством неспецифически подавлять функцию Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические митогены, аллоАГ /2472к/; - отношение Тх/Тs повышается до 4 (в норме 2). -??? /1574к/97/ В биоптате эндометрия в пролиферативную фазу соотношение Т4+/Т8+ лимфоцитов составляет 1,6/5,0, т.е 0,3. Соотношение Тх к Тs у беременных женщин во 2 триместре 2,5, к концу беременности, особенно перед родами хелперная активность резко возрастает (при гестозе - стимулируются Тs). /2375к/ (Для сравнения у небеременных женщин того же возраста - 2,3. /2375к/) - Для клеток плаценты характерна низкая Л-ЗКЦ, АТ-ЗКЦ,(АГ-ЗКЦ - в норме). /2496к/86/ - не меняется число В-лимфоцитов /7972/87/; При беременности наблюдается снижение числа В-лимфоцитов /2463к/ - Содержание Ig A и G снижается, а Ig M - повышается. /1574к/97, 2463к/ - синтезируются гормональные медиаторы, блокирующие АТ. - У женщин появляются аутоАТ к Т-клеткам (анти-HLA-DR плода). -- В сыворотке матерей отсутствуют АТ против лимфоцитов периферической крови отца, однако находятся в 20-50% исследуемых проб в сыворотке новорожденных и элюатах плаценты.

Предполагается, что отсутствие АТ в материнских сыворотках может быть связано с их адсорбцией и накоплением в плаценте (плацента как 'губка для АТ'). /2500к/88/ - Наличие ЦИК в течение беременности изменяется: повышение в первом триместре и снижение к концу беременности. /2375к/ Уровень _ИК . повышен как у здоровых беременных, так и беременных с гестозом. /2526к/93/ - При нормальной беременности _активность ЕКК снижена .. /2482к/ В угнетении активности участвуют моноциты. /2482к/ Угнетение активности ЕКК прогрессирует по мере развития беремености. На 6-10 сутки после родов активность ЕКК восстанавливается. /2480к/ Плазма и сыворотка беременных женщин снижает активность ЕКК на 40%. /7975/82/ - Уровень ЕКК-активности лимфоцитов пуповинной крови (новорожденных) оказался существенно сниженным. /2480к/ Плазма пуповинной крови с ЕКК-активностью, близкой к нулю, стимулирует ЕКК небеременных доноров. /2480к/ Установлено наличие обратной корреляции между уровнем активности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при беременности по мере ее прогрессирования. /2480к/ - ЕКК в первой половине беременности снижены (на ранних сроках не снижены, к 3 месяцу падают), во второй - повышены (др. - снижены особенно в 3 триместре /2468к/). /7975/82/ Количество О-лимфоцитов увеличивается в 2 раза. /1574к/97/ На фоне повышения количества ЕКК киллерная активность снижена. /1573к/84/ - в 3 триместре не меняется число ЕКК и К-лимфоцитов (АТ-ЗКЦ) /7972/87/; - Число 0-лимфоцитов у многорожавших женщин достоверно повышается по мере развития беременности и увеличивается в зависимости от числа родов. О-лимфоциты Т-лимфоциты 5 роды 35% 48% 6 роды 42% 7 роды 52% 36% - Отмечается супрессия макрофагов ; - снижение бактерицидной функции макрофагов. /7974/84-мыши/ - не меняется уровень АТ-ЗКЦ /.../, - ингибируется комплемент-зависимая цитотоксичность; - уровень С3 повышается (при гестозах - снижается). - иммуносупрессорные свойства хориогонадотропина (ХГТ) объясняется примесями, а не самим гормон ом. Но последние результаты экспериментов указывают на то, что высокоочищенные и рекомбинантные препараты ХГТ обладают иммуносупрессорной активностью в реакции ГЗТ. /7989/84/ - Половые стероидные гормоны, эстрогены, андрогены и прогестерон оказывают регуляторное влияние на гуморальные и клеточные иммунные ответы.

Уровень этих гормонов в периферической крови зависит от функций ИС. /7990/85/ - умеренное повышение ф ИЛ-1 и ф ФНО. /1574к/97/ Регуляторные факторы. ( Регуляция ИО ) - ф -Фетопротеин угнетает экспрессию Ia антигенов макрофагами. /7993/84/ - Из мочи беременных женщин выделен ГП gp85 с иммунодепрессивной активностью - уромодулин. - ИЛ-1-альфа увеличивается более чем в 2-3 раза (при гестозах снижается) /Белокриницкая Т.Е.,Витковский Ю.А.,1996/, - концентрация ФНО повышается в 6 раз /2375к/, - повышенный уровень ИЛ-4, МЛ-10 /2537к/, - снижена концентрация ИЛ-2 /2537к/. - концентрация ИЛ-8 резко снижается. /2375к/ - С увеличением срока беременности генерация иммуносупрессивных факторов (ИСФ) возрастает (не зависит от числа беременностей). Начиная с 20 недели до момента родов оставалась постоянной.

Активность торможение БТЛ на ФГО) опосредована 2 факторами - с М. 200 и 150 кД. ИСФ выявлялись в сыворотке мужчин и небеременных не рожавших женщин, но в неактивной форме. /2485к/ - (Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосвобождающий гормон, который по своим физиологическим, биохимическим и иммунологическим характеристикам в значительной степени отличается от других известных факторов, ассоциированных с беременностью. Его появление в любое время, за исключением беременности, указывает на патологию и, прежде всего, со стороны зародышевых клеток. РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые часы оплодотворения, что может быть использовано для мониторинга жизнеспособности яйцеклетки in vivo. РФБ является своеобразным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. В последующем РФБ присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается освобождением растворимых супрессорных субстанций, которые, в свою очередь, оказывают модулирующий эффект на иммунную систему матери. /7983/84/ - ПОВТОР) - В сыворотке матери имеются факторы, подавляющие функцию Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические митогены. - Стероидные гормоны угнетают рециркуляцию лимфоцитов. /2474к/82/ - Введение эстрадиола мышам-реципиентам лимфоидных клеток приводило примерно к 2-кратному увеличению формирования АОК. 17-бета-эстрадиол связывается с CD 8+ клетками цитоплазматическим высокоаффинным рецептором. Через 1 час комплекс эстрадиол-рецептор переносится в ядро. - Прогестерон не влиял на ИО. Оба гормона не оказывали влияния на формирование специфических Тs. /2473к/ Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов и кортикостероидов /1573к/84/. Эстрогены (высокие концентрации при беременности) вызывают инволюцию тимуса и периферических лимфоидных органов, стимулируют фагоцитарную активность макрофагов, повышает резистентность к инфекции. /1573к/84/ ИО матери на вакцины В медицинской практике при иммунизации беременных женщин до сих пор не установлено достаточно четко, когда можно вакцинировать и какими вакцинами. В случае применения инактивированных вакцин и анатоксинов риск эмбриопатогенного действия не велик.

Степень риска при применении живых вирусных вакцин многократно возрастает.

Проблема осложняется еще и тем, что подчас на ранних сроках беременности сама женщина незнает о беременности. В любом случае, при проведении вакцинации необходимо исключить риск повреждения будущего ребенка.

Необходимо придерживаться правила - вакцинировать беременных женщин как можно реже и лишь в случае крайней необходимости. /2509к/ . Совместимость по АГ Известно, что чем больше эмбрион отличается от матери, которая его носит, тем больше у него шансов выжить (условно). АТ, образующиеся на чужеродные АГ, связываются с 'чужеродными' клетками и предохраняют их от клеточных компонентов иммунитета. /289/ Несовместимость по системе АВО, Rh, HLA. В 2/3 случаев гемолитическая болезнь появляется вследствие резус-несовместимости и только в 1/3 вследствие несовместимости по А или В-факторам. _Степень совместимости по Rh . (резус-конфликт) . Конфликт развивается при беременности резус-положительным плодом у резус-отрицательной женщины. Резус-фактор (фактор D) находится в эритроцитах плода; проникновение крови плода через плаценту вызывает выработку у матери антител, направленных против резус-фактора эритроцитов плода.

Достаточно очень небольшого количества крови плода (около 1 мл), чтобы вызвать иммунизацию матери.

Полные АТ обладают способностью склеивать эритроциты с Rh + , относятся к Ig M, не проникают через плаценту, неполные (часть Ig G) - проникают в организм плода и вызывают повреждение жизненно-важных органов (кроветворная ткань, печень, головной мозг). /284/ При резуснесовместимости крови матери и плода только у одного из 200 новорожденных развивается гемолитическая болезнь (гемолитическая анемия), сущность которой заключается в основном в АТ-опосредованном разрушении эритроцитов плода.

Гемолитическая болезнь возникает в случае рождения детей от второй или последующих беременностей, так как иммунизация матери с каждой беременностью нарастает. При первой беременности иммунизация не настолько велика, чтобы развилась гемолитическая болезнь у ребенка. АТ у матери вырабатывается не так много, чтобы повредить ребенку, но недостаточно, чтобы связать вновь поступающие в кровоток матери эритроциты и предотвратить дальнейшую иммунизацию (негативный момент). Поэтому введение небольшого количества анти-Rh-антител к моменту рождения первого ребенка уменьшает риск сенсибилизации. Rh - резус фактор. Есть 6 основных разновидностей АГ - С,D, У, с,d,е.

Наиболее важными являются факторы Rho(D), rh'(c), rh''(E). Наибольшыми антигенными свойствами обладают антигены Rho(D). Rh+ эритроцитами считаются форменные элементы с АГ D. М. АГ D - 29-32 кД. Антигенные свойства АГ D обусловлены фосфолипидами (АГ D сходен с протеолипидами - гидрофобными белками с низкой М.). /2458к/Он не гомогенен, а представляет собой мозаику компонентов. При отсутствии части мозаики фенотип обозначается как 'частичный D' ('ч-D' или 'ч-Du'). Люди с частичной 'ч-Du' при иммунизации способны вырабатывать АТ к АГ D. Резус-отрицательная кровь не должна содержать ни один из 3 сильных АГ (D,C,E). FU rh'(c) cодержатся в крови в 1% случаев, rh''(E) - в 0,26% случаев. 10% людей не способны вырабатывать анти-Rh-АТ. _Степень совместимости по HLA . /7971/87/ HLA-антигены присутствуют на фетальных лимфоцитах и хорионе. /2510к/ Целью работы /7971/87/ было установление распределения совместимости матери и плода при нормальной беременности у человека, по сравнению со случайным распределением и определить степень влияния на основные характеристики беременности.

Установлено преобладание несовместимости матери и плода в 90% случаев по 2 или 3 локусам и только в 10% различия существовали по одному локусу или отсутствовали вообще (2%). Распределение не зависело от количества беременностей.

Делается вывод, что сама по себе совместимость по HLA АГ не оказывает выраженного влияния на исход беременности и не предрасполагает к спонтанным абортам.

Осложнение беременности чаще развивается при идентичности супругов по АГ HLA. /2375к/ (У женщин с повторной гибелью плода неясной этиологии /0,5-1%/ повышена частота общих АГ HLA мужа и жены. /2512к/) Существуют механизмы значительного снижения антигенности отцовских АГ HLA. Антигенные различия матери и плода, детерминированные отцовским гаплотипом, являются мощным стимулятором антителогенеза. АТ к HLA отца появляются после беременностей: 1 беременность 6 у 1% женщин; 5 беременность 6 у 25% женщин. У Многорожавших женщин в 20-30% случаев выявляются АТ к АГ HLA отца, не оказывающие повреждающего действия на фетальные ткани или состояние плода.

Плацента обладает способностью абсорбировать материнские лимфоцитотоксические АТ. /2510к/87/ Иммунное распознавание аллоАГ плода материнскими Т-клетками сопровождается активацией ИКК и они начинают вырабатывать лимфокины, способствующие клеточному росту плаценты. /2375к/ Повышенная совместимость матери и отца по АГ HLA коррелирует с высокой частотой привычных абортов, одним из терапевтический мероприятий при которых является трансфузия лейкоцитов. /2510к/ Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфоцитотоксинов 6 повышение количества спонтанных абортов и - не коррелирует -- с полом ребенка -- с массой ребенка -- с массой плаценты -- с уровнем АФП (альфа-фетопротеина). /7971/87/ _Степень совместимости по АВО .. Несовместимость по системе АВО может быть вовлечена в этиологию бесплодия у людей. /2507к/85/ Более легкие формы гемолитической болезни наблюдаются при несовместимости матери и ребенка по группам крови системы АВО. Например, мать О группы крови (I), плод - А, В, или АВ. Огромное количество противогрупповых АТ (альфа и бета), по-видимому, связываются с поступающими в организма матери эритроцитами, разрушают их, но в плаценту в силу 2- или 10-валентности (Ig G и Ig M) проникнуть не могут (плацента пропускает лишь неполные АТ). . ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ Ключевую роль в патогенезе _осложнений гестации . играет иммунореактивность материнского организма на фетоплацентарный комплекс. /2584к/ Иммунный ответ здоровых небеременных ИО здоровых / невынашивание - > ИО беременных перенашивание - Иммунология - связь с биологчическимвременем Гестоз - повышение флуктуаций- ? . Проблема невынашивания (абортивности) зародыша Невынашивание беременности - это уникальный, интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов.

Частота невынашивания составляет 15-20%, из них более 70% прерываний беременности происходит в I триместре. /2584к/ Спонтанные аборты встречаются в 2 случаях на 400 пар. _Аутоиммунная абортивная болезнь . (АИАБ) - отдельная нозологическая форма аутоиммунных заболеваний.

Основной признак АИАБ - ассоциация повторных выкидышей, часто на поздних сроках, и циркулирующего волчаночного антикоагулянта (с присутствием или отсутствием других клинико-серологических маркеров аутоиммунитета). /2484к/87/ Причины биохимического уровня Аборт происходит - При неспособности беременной женщины продуцировать _блоки- _рующие факторы .. /1573к/84/ Низкий уровень блокирующих факторов (уровень блокирующих факторов в сыворотке определяли по ее способности ингибировать пролиферативную реакцию в культуре СКЛ супружеских пар. ) Лечение: иммунизация женщин лимфоцитами мужа. /9029/86/ - Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют иммуносупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/ - повтор - Невынашивание беременности сопровождается высокой иммунореактивностью материнского организма на фетоплацентарный комплекс, при этом повышается число CD4+, натуральных киллеров (CD16+), увеличение соотношения Тх/Тs, Ig M, Ig A,C-РБ и снижение альфа-2-макроглобулина.

Активация эффекторного звена иммунитета материнского организма приводит к повреждению фетоплацентарного комплекса с последующим его отторжением. /2584к/ Причины субклеточного уровня (R, АГ) Аборт происходит - при антифосфолипидном синдроме (АФС) - см. ниже - при наличии хромосомных аномалий, - несовместимости по группам крови (АВО), - неадекватной экспрессии на плаценте АГ HLA I класса. /2489к/ - При дефектах локальной защиты и, если иммунная реакция направлена против не МНС АГ, иммунизация может приводить к преобладанию механизмов отторжения и досрочному прерыванию беременности. /7981/85/ - несовместимости по главным или слабым антигенам гистосовместимости, наследуемых зародышем от отца, /7985/90/ - Гомозиготность супружеских пар по HLA увеличивает риск невынашивания беременности. /2584к/ - Аборт происходит при полной идентичности АГ гистосовместимости мужа и жены (12.53.689-88) или недостаточной иммуногенности HLA-гаплотипа отца.

Спонтанные выкидыши чаще имеют место, когда родители относительно совместимы по антигенам HLA локусов А,В и особенно Д. 6 слабо стимулируется развитие трофобласта. /2895/82, 7986/89/ Введение клеток с высоким содержанием антигенов гистосовместимости используется для лечения. /2895/ - К невынашиванию беременности предрасположены женщины с HLA A1, A3, А9, А29, В5, В7, В12, DR3, DR7; фенотипами А1,9, А3,9, А9,23, В5,12, В7,52, DR1,7, гаплотипом А9,В5,DR2, А3,В7,DR1. /2584к/ - У ряда семейных пар с привычными абортами наблюдается врожденный дефект клеточного распознавания, характеризующийся полным или частичным _отсутствием аллогенного ответа на лимфоци- _ты мужа .. Серологическое обследование женщин с привычными абортами не всегда выявляло _увеличение частоты совпадения _HLA .-A,B,C, и DR-АГ у мужа и жены.

Реактивность в СКЛ не коррелировала с наличием общих HLA АГ, даже DR. Ответ лимфоцитов жены на лимфоциты мужа во всех случаях невынашивания был в 2-3 раза ниже, чем на лимфоциты донора, особенно при использовании аутологичной сыворотки (в 6-9 раз ниже). /7980/84/ - Беременность прерывается чаще у рр беременных женщин Р плодом ( _система Рр антигенов .), чем у женщин О группы, беременных А плодом (АВО). Возможно, это связано с тем, что рр является антигеном эритроцитов, содержащих нейраминовую кислоту, которая предотвращает гемолиз. РР-устойчивость к гемолизу АТ-ми при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. (11.53.501-85) Причины клеточного уровня У женщин с привычным невынашиванием беременности снижено абсолютное число Т-лимфоцитов. /2535/96/ Аборт происходит - при снижении количества Тs в крови; - при отсутствии Тs в децидуальной оболочке.

Лимфоциты-супрессоры появляются в эндометрии после овуляции и их наличие в дуцидуальной оболочке сопровождает нормальную беременность. Тs отсутствуют при спонтанных абортах. /9030/85/ - _При появлении /?/ молекул ICAM-1 . на синцитиотрофобластах плацентарных ворсинок. 6 _Адгезия моноцитов .. /2527к/ 6 Синтез провоспалительных соединений /?/. Моноциты интенсивно связываются с культивируемыми синцитиотрофобластами ; процесс усиливается после обработки клеток провоспалительными цитокинами.

Адгезия опосредована экспрессией ICAM-1. /2527к/97/ В процессе воспаления на клетках синцитиотрофобласта повышается экспрессия адгезивных молекул ICAM-1, способствующих адгезии моноцитов материнского происхождения. /2527к/ Возможно, эти изменения могут играть роль в развитии спонтанного аборта. /2527к/ _АТ к ICAM-1 или к их лиганду LFA-1 подавляют адгезию моноцитов к синцитиотрофобласту на >80%. /2527к/ Лимфокины/монокины в эксперименте нарушают развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации. - Пролиферативная активность лимфоцитов выше у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша.

Добавление в культуру ИФ-альфа-2 предупреждало повышение активности лимфоцитов.

Полагают, что в лечении беременных с угрозой самопроизвольного выкидыша можно применять иммуносупрессивные агенты. /2531к/ Причины тканевого/органного уровня Аборт происходит - при дефектах органов.

Причины организменного уровня Аборт происходит - в результате применения ряда лекарственных препаратов, /7985/90/ - после гибели зародыша в матке (in utero); /7985/90/ - при нарушение иммунотолерантности у матери. _ Диагностика Исход беременности (нормальные роды или выкидыш) можно прогнозировать по изменению показателей общего количества Т-лимфоцитов, Тх и Тs. /2529к/95/ Благоприятными показателями являются повышение общего числа Т-лимфоцитов /2529к/95/ и Тs. _ Лечение - Может быть основано на разработке МАТ, действующих на уровне децидуальных тканей. /2494к/86/ - Иммунотерапия клетками супруга /2536к/95/ = иммунизация - подкожная подсадка взвеси лимфоцитов мужа или постороннего донора. - Тималин (5 мг/сут, в/мыш., 8-10 суток) 6 нормализация уровня Тs. /2533к/97/ _ Антифосфолипидный синдром . (АФС) (Синдром ПФА - противофосфолипидных антител) АФС характеризуется продукцией аутоантител к отрицательно-заряженным фосфолипидам. /7255/95/ История . Продукция антифосфолипидного антикоагулянта ассоциируется со своеобразным лабораторным симптомокомплексом, получившим название 'антифосфолипидный синдром', впервые описанный при СКВ, а затем и некоторых других, преимущественно аутоиммунных заболеваниях. /7138/90/ Этиология . Антифосфолипидный синдром (АФС) возникает - первично с признаками органопатологии без системного поражения соединительной ткани и - вторично как осложнение системной красной волчанки (СКВ), СКВ-подобных заболеваниях и некоторых других аутоиммунных заболеваниях. /7255/95/ 1) первичный антифосфолипидный синдром. /7998/89/ - тромбозы, - кровоточивость с иммунной тромбоцитопенией - повторные спонтанные аборты /7999/. 2) СКВ и болезни соединительной ткани.

Волчаночный антикоагулянт выявлен у 30% больных с диффузными болезнями соединительной ткани. /9046/91/ Патогенез . Патогенез нарушений гемостаза при циркуляции антифосфолипидных антител /1717к/ Компоненты Патогенное действие Лабораторные гемостаза антифосфолипидных антител проявления СосудистоВзаимодействие с мембраной тромбоцитов Тромбоцитотромбоци- 6 повышение адгезии к ЭК 6 подавпения тарный ление выработки простациклина 6 АТ КоагуляциТорможение образования протромбинового Повышение онный комплекса (фактора V+X+Ca+ФЛ), блокада протромбиногемостаз действия на протромбин вого времени Повышение способности тромбина катализировать образование свертка крови ПротивоСнижение синтеза эндотелием тромбомосвертываюдулина 6 снижение активности белка С щая систеПодавление активности АТ-III. Снижение АТма III ФибринолиИнгибиция образования прекалликреина.

Замедление тическая Нарушение клиренса фибрина (активная лизиса эуглосистема фаза фактора ХII + калликреин + ВМК). булинов Снижение выделения активатора плазминогена. Виды АТ к ФЛ и пр. : - Кардиолипин (Под воздействием АТ против кардиолипину ЭК секретируют ФАТ; антиФЛ-АТ к ФЛ ЭК приводят к снижению синтеза простациклина, к ФЛ тромбоцитов - к активации тромбоцитов, увеличению синтеза ТХ А2 и высвобождению АДФ 6 АТ /2296к/) - волчаночный антикоагулянт (ВА) /8005/87/ или как рекомендуется называть антикоагулянты типа волчаночного (поскольку они описаны не только при СКВ, но и при других патологических состояниях). /8000/ Это гетерогенные АТ (Ig G или Ig M). /8000/87,8003/89// Волчаночные антикоагулянты представляют собой гетерогенную группу ингибиторов, оказывающих различные эффекты на результаты коагулологических тестов. /8001/89/ - АТ к фосфатидилинозитолу, фосфатидилэтаноламину, фосфатидной кислоте, сфингомиелину (при тромбоцитопенической пурпуре) /8006/87/ В крови женщин с осложненной беременностью обнаружены АТ к ФС, ФИ, ФЭ, сфингомиелину, ФХ. Предполагают, что подъем уровня АТ связан с повышением их анаболизма, депортацией микровосринок синцитиотрофобласта и секрецией ФЛ-ых везикул плацентой. /2296к/ - др. - Часто ВА ассоциируется с другими аутоантителами (антиядерными, анти-ДНК, антитромбоцитарными, анти-резус-факторными и др. /7968-39,57/ В мембранах митохондрий, эпс и их фрагментах встречаются минорные липидные компоненты (лизокардиолипины, лизофосфатидилсерины, лизофосфатидилэтаноламины, лизофосфатидные кислоты). /8008/82/ [- АТ к ЛП обнаружены у 90% больных ишемической болезнью сердца и у 50% здоровых лиц (аутоАТ к апо-В). ИК ЛП-АТ обладает цитотоксичностью, повреждает эндотелиальный покров артерий, обладает исключительно высокой атерогенностью; превращает после Fc-зависимого фагоцитоза макрофаг в пенистую клетку. /8007/91/] Предполагают, что АФА, реагируя с фосфолипидными детерминантами мембран тромбоцитов, эндотелиальных клеток, мозговой ткани, компонентов коагуляционного каскада, участвует в возникающих нарушениях в свертывающей системе крови, поражениях нервной системы и некоторых сосудистых расстройствах. /7138/90/ + см. литературу по ФАТ В отличие от высокоспецифичных АТ к ФАТ антиФХ-ые антитела не обладают высокой специфичностью и способны взаимодействовать с другими ФЛ-ми /2296к/ (лизо-ФХ, сфингомиелином=ФЛ-?). Роль комплемента . Кардиолипиновые липосомы могут независимо от антител активировать КПК (С1), так же как ДНК и митохондрии. /8004/87/ Факторы свертывания крови . Волчаночный антикоагулянт ингибирует факторы Х, IX, XI и XII, тормозит полимеризацию фибрина. /3615/82/ ВА 6 недостаток плазменного фактора, стимулирующего синтез ПЦ. /3609-9/ Клинические признаки /3609/ : - Склонность к тромбозам, тромбоэмболиям. /7998/89/, рецидивы тромбозов (венул, артериол, периферических, церебральных, висцеральных сосудов). /3609/86/ (Идиопатические тромбозы или тромбоэмболии вен, тромбоэмболическая легочная гипертензия, закупорка крупных сосудов, включая инфаркты миокарда или тромбозы периферических сосудов, сопровождающиеся гангреной. /8002/88/) - Тромбоцитопения. (Парадокс: тромбоз встречается с большей частотой, чем геморрагии. /3615/82/) АТ к тромбоцитам угнетали агрегацию тромбоцитов. /198/79=РЖБХ-79-1Ц975/ - Повторяющиеся аборты = привычные спонтанные аборты (антитела к фосфолипидам плаценты /3609/). Внутриутробная смерть плода. /8003/89/ У женщин, имеющих антифосфолипидные антитела, отмечались повторные выкидыши и отсутствие живых новорожденных. - Снижение фибринолитической активности /3609-20,52/ и активности тромбомодулина /3609/, - Легочная гипертензия - Поражение клапанного аппарата сердца (в большинстве случаев митрального) по типу недостаточности. - Неврологические нарушения (эпилепсия, хорея, /3609/86/, migraine); /3609/ - Поражения кожи (язвы, некрозы, ...) - дискутируется роль ингибитора синтеза простациклина /3609/. У больных с Ig G-ВА освобождение ПЦ снижено. /3614/81/ - положительная проба Кумбса. ... /3609/ Лабораторная диагностика: - наличие антител к фосфолипидам /3609/ 6 эффект антикоагулянта (блокада образования протромбиназы). /3609/86/ - АТ типа волчаночного увеличивают время рекальцификации в присутствии различных видов фосфолипидов. /8000/87/ - удлинение протромбинового времени /3615/82/, - удлинение активированного (каолином) частичного тромбопластинового времени. /8001/89/ - снижение уровня белка S, снижение белка С /7999/ Фибринолитическая активность снижается. /3615/82/ Тормозится Хагеман-зависимый фибринолиз (Табл. 1) /определение каолин-зависимого фибринолиза по Ogston /3615-11/. /3615/82/ Таблица 1. Плазма Время лизиса (мин.) Нормальный уровень 7-14 минут Врожденный дефицит прекалликреина более 120 минут Врожденный дефицит фактора ХII более 120 минут Больные СКВ 25, 75, 15 минут Снижается уровень активатора плазминогена эндотелиальных клеток. /3615/82/ Фактор XIII /2622к/99/ - сшивает молекулы фибрина, - пришивает к ним альфа-2-ингибитор плазмина, что делает тромб устойчивым к лизису. - катализирует образование пептидных связей между беолками межклеточного матрикса - фибронектином, коллагеном, тромбоспондином. -играет ключевую роль в образовании соединительной ткани при формировании плаценты, - играет важную роль в заживлении ран, - принимает участие в формировании плаценты - 100% мужчины с дефицитом фактора XIIIf стерильны, а женщины не спсообны вынашивать детей.

Женская матка является органом с наивысшим содержанием фактора XIIIа, которе значительно (в 4-5 раз) увеличивается во время беременности. /2622к/99/ Одной из причин дефицита фактора является наличие у них аутоАТ к фактору.

Высокий титр АТ сожет оказывать существенное негативное влияние на процесс плацентации, а следовательно, вызывать самопроизвольный выкидыш или перинатальную гибель плода. /2622к/99/ В сыворотке крови у женщин с невынашиванием беременности и перинатальной гибелью плода в анамнезе высокая частота встречаемости аутоАТ к фактору XIII В сыворотке 40% пациенток обнаружены АТ класса Ig G, которые могут проходить через плацентарный барьер и, следовательно, оказывать негативное слияние на фактор XIIIа, не только материнский, но и плода. /2622к/99/ . Проблема перенашивания Частота перенашивания составляет в среднем 8%. В структуре перинатальной заболеваемости и смертности перенашивание беременности занимает одно из первых мест. /2584к/ Предполагается, что нарушение равновесия в соотношении реакции трансплацентарного иммунитета и иммунологической толерантности может привести к перенашиванию. /2463к/89/ Перенашивание беременности сопровождается нарушениями иммунорегуляторных процессов в системе мать-плацента-плод, при этом отмечается _снижение . Т-'активных', 'нулевых'-, теофиллинрезистентных лимфоцитов, нарастание Ви теофиллинчувствительных лимфоцитов, снижение соотношения Тх/Тs, повышение уровня Ig M, Ig G и острофазных белков - альфа-1-антитрипсина, альфа-2-макроглобулина, церулоплазмина, следствием чего является продленная иммуносупрессия и иммунологическая толерантность, ведущие к длительной задержке плода в утробе матери. /2584к/ У женщин с перенашиванием беременности отмечается - увеличение содержания всех видов лимфоцитов, - снижение концентрации Ig A и повышение уровня Ig G и резкое возрастание уровня Ig M. - Отмечается снижение содержания БОФ (церулоплазмина, орозомукоида, альфа-2-макроглобулина, С3-компонента комплемента, альфа-1-антитрипсина), а также антиреактантов - преальбумина и трансферрина. /2463к/ - К перенашиванию беременности предрасположены женщины с HLA A2, A11, В8, В40, В52, DR6; фенотипами А2,10, А2,11, В8,13, В40,52, гаплотипом А11, В40,DR6. . Проблема бесплодия Бесплодие и гибель плода могут иметь в основе иммунологические причины.

Иммунологическое изучение нормальной беременности, также как повторных спонтанных абортов, служит показателем того, что определенный ИО связан с успешной репродуктивной функцией или с ее нарушением. /7987/86/ В США среди 3 миллионов бесплодных браков в 20% случаев бесплодие не связано с органическими нарушениями половой сферы супругов.

Только у 2-5% бесплодных женщин выявляются АТ к сперме, хотя предполагают, что иммунологическое бесплодие встречается в 10-20% (18%=1572) случаев./7988/90/ Титры АТ более 1:16 коррелируют с бесплодием. /1572к/83/ _ У мужчин. (Семенники - забарьерный орган.) - АТ к сперматозоидам . Антиспермальные АТ могут вмешиваться на уровне гамет, зиготы, имплантации, бластоцисты и раннего постимплантационного развития. /2470к/ - Уровень ИЛ-11 повышается у лиц мужского пола с урогенитальной инфекцией (ДНК-полимеразная диагностика). У 80% мужчин при бесплодном браке выявляются аутоАТ к сперме; повышается количество факторов, тормозящих миграцию лейкоцитов. /.../ В последнее время выявлено свыше 30 антигенов только в семенной жидкости, способных вызывать образование антител. /1560к/ Выработка аутоАТ запускается в ответ на повреждение сперматозоидов в результате инфекции, травмы или вазэктомии.

Вазектомия (иссечение всего семявыносящего протока) не всегда, а только в 50% случаев обусловливает появление аутоАТ к сперме. Их выработка ассоциирована с фенотипом HLA A28, B-22. /7988/90/ Во многих случаях АТ к АГ спермы вступали в перекрестную реакцию с углеводными группами стенки Salmonella paratyphi и дрожжей. /1572к/83/ - Повышение хелперных факторов . Увеличение пропорции Т-хелперов (Т4+) в семенной жидкости. - Роль цитокинов . - - Отсутствие cупрессорных факторов . Бесплодие может быть связано с отсутствием супрессорных факторов в семенной жидкости мужчин, которые в норме экспрессию АГ на сперматозидах и тормозят ИО. АТ женщины могут блокировать подвижность частиц мембраны и нарушать процессы прилипания и слияния с яйцеклеткой. /7988/90/ -- Местная секреция активированными клетками гамма-ИФ и ФНО может приводить к снижению подвижности сперматозоидов и процесса их пенетрации. /2501к/89/ _ У женщин . - АТ к сперматозоидам. У женщин механизмы иммунного бесплодия менее ясны.Оно может быть обусловлено тем, что после полового акта большое количество сперматозоидов, оставаясь в половом тракте, фагоцитируется макрофагами, которые презентируют спермальные АГ лимфоцитам и индуцируют ИО. Заболевания половой сферы способствуют выработке антиспермальных антител. /7988/90/ АТ к сперматозоидам выявлены у 40% женщин среди бесплодных пар. 20% - у мужчин.

Появление у женщин АТ к сперматозоидам может быть связано с уменьшением количественного состава или активности Т-супрессоров в половых органах мужчин и женщин, наличием в семенной жидкости факторов, активирующих Тх женщин (бактерий, вирусов, АТ). /2515к/88/ 23% образцов цервикальной слизи могут вмешиваться на уровне гамет, зиготы, имплантации, бластоцисты и раннего постимплантационного периода.

Агглютинины исчезают через 2-6 месяцев после прекращения контакта со спермой и 90% женщин данной группы беременеют. /1572к/ Частота сперматореагирующих АТ встречается у 73% проституток. /1572к/ АТ сосредоточены в основном в экстракте слизи шейки матки (у 50% бесплодных женщин). /1572к/ - Повышение хелперных факторов.

Увеличение пропорции Т-хелперов (Т4+) в биоптате эндометрия (в процессе беременности). В норме Тх/Тs=1,6/5,0 6 патологическое состояние эндометрия. /2501к/89/ - Повышенный фагоцитоз сперматозоидов . /9024/83/ Перитонеальные макрофаги человека способны фагоцитировать нормальную сперму.

Высказано предположение, что макрофаги, находящиеся в маточных (яйцеводных) трубах (овидуктальные макрофаги) способны препятствовать оплодотворению путем фагоцитирования спермы in vivo. /7977/83/ - Роль цитокинов . -- Моно/лимфокины в эксперименте нарушают развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации. /2501к/ - _Соотношение АГ. В общем можно считать нежелательным резкое отличие от определенной несовместимости супругов как в сторону повышения, так и снижения. /1573к/84/ Некоторые виды патологической беременности могут быть связаны с недостаточной антигенной стимуляцией матери трансплантационными антигенами плода. /2895/82/ Нет ясных доказательств о связи несовместимости супругов по антигенам АВО и бесплодием. /1572к/ На сперматозоидах есть АГ HLA и H-Y /1572к/ Повышение частоты общих АГ HLA у мужа и жены (лечение - трансфузия лейкоцитов). Диагностика - Авторы считают более разумным определять _антиспермальные _АТ в шеечной слизи ., чем в сыворотке крови.

Рестимуляция шейки с повторной презентацией АГ дает более выраженный локальный и системный ответ, при этом иммунологическая память на системном уровне значительно выше.

Несмотря на то, что сперма не экспрессирует HLA АГ, антигенность ее достаточно высокая. /7984/86/ АТ цервикальной слизи отражают активацию системного ИО на разные АГ, при этом происходит трансудация сывороточных АТ (в основном Ig G) и синтез их in situ. Стимуляция шейки АГ приводит к развитию локального секреторного Ig A ответа, зачастую без одновременного системного ответа. /7984/86/ - ... Лечение . - У 40% женщин беременность наступает после лечения стероидами. - Иммунизация отцовскими лимфоцитами 6 возможность индукции беременности (корреляция не всегда). /7979/85/ - Делались попытки солюбилизировать спермальные АГ. /1572к/ Иммуносупрессивные препараты мало эффективны при лечении иммунного бесплодия, более обнадеживающие результаты дают различные способы освобождения спермы от аутоАТ к HLA A28 и B22 (ответственны за выработку АТ к сперме). /7988/90/ Иммунизация женщин не приводит к существенному увеличению титров АТ к сперме. /7992/86/ - Для успешной имплантации эмбриона необходимо наличие иммуносупрессивных факторов. (Поскольку не все эмбрионы обладают способностью их продуцировать, происходит гибель эмбрионов.) /2497к/86/ . Проблема гестоза (ОПГ /EPH/ -гестоза) ('токсикозов', 'нефропатия' - устаревшие термины) _ ЕРН-гестоз . - одно из самых грозных осложнений гестации, частота которого колеблется от 6 до 17%. ЕРН-гестозы занимают 2-3 место с структуре материнской летальности; перинатальная смертность при них составляет от 10 до 30%. /2584к/ Теории гестоза _- иммунологическая - активация ПОЛ (повышенное ПОЛ, снижение антиоксидантов /порочный круг/ 6 первичная плацентарная недостаточность) - нейро-обменно-эндокринная теория (эндокринные нарушения, стрессы), - др. - При болезни Виллебранта очень тяжелая форма гестозов. (40% девочек с ювенильным кровотечением за счет болезни Виллебранта.) _Причина гестозов . (иммунологическая этиология) - Иммунологическая толерантность - При ЕРН-гестозе происходит ослабление иммунного ответа материнского организма на аллоантигены плода, при этом отмечается снижение числа Ти В-лимфоцитов, увеличение О-лимфоцитов, снижение соотношения Тх/Тs за счет повышения числа супрессорных клеток.

Повышение Ig M, нарастание БОФ (С-РБ, альфа-2-макроглобулина, альфа-1-антитрипсина) свидетельствуют о наличии воспалительных деструктивных изменениях в жизненно важных органах с развитием полиорганной недостаточности. /2584к/ -- ... - ИД, - Происхождение гестоза - не в усилении, а в ослаблении распознавания матери аллоантигенов плода.

Гестоз - ареактивность матери. /2375к/ - Недостаточная супрессия ИО матери на АГ плода 6 хроническая реакция отторжения 6 ишемия маточно-плацентарного комплекса. /2375к/ - Антифосфолипидный синдром /АФС/ ответственен за невынашивание в 70-90% случаев.

Синдром задержки развития плода при повышении уровня АТ к ФЛ (фосфолипидам). При тяжелых гестозах всегда отмечается АФС. 6 Тромбозы. - К ЕРН-гестозу предрасположены женщины с HLA A3, A10, В5, В7, В27, DR2, DR3; фенотипами А1,10, А3,10, В5,15, В5,17, В7,8, DR2,3, гаплотипами А3,В5,DR2, А10,В7,DR1. /2584к/ -- У беременных с поздним токсикозом большая встречаемость совместимости по HLA D антигенам (II класса). /2539к/ _Патогенез гестоза ОПГ - классическая триада (эдема, протеинурия, гипертензия), характерная для позднего гестоза. В последнее время преобладает либо моно-, либо биссимптомное течение. 5 ведущих патогенетических звеньев: - формирование хронической (фето)плацентарной недостаточности /ХФПН/ - развитие генерализованного ангиоспазма (нарушение простациклин-тромбоксанового равновесия, дисфункция эндотелиальных клеток /ЭК/ и пр.) - отсутствие должного (на 30-35%) прироста объема циркулирующей крови /ОЦК/ - нарушение микроциркуляции (сладж-синдром и пр.) - развитие ТГС. _Механизмы - При гестозе материнский организм утрачивает способность распознавать чужеродные АГ плода и продуцировать блокирующие АТ. В результате этого антигенные структуры плаценты отцовского происхождения остаются открытыми для иммунологического распознавания и инициации реакций трансплантационного иммунитета. /2375к/ - Нарушение функции плацентарного барьера, увеличение транспорта лимфоцитов может вызвать повреждение плода, а у матери - стимуляцию продукции антилимфоцитарных (антилейкоцитарных) антител и АТ-ЗКЦ. /2375к/ - Нарушение маточно-плацентарного кровообращения обусловлено повреждающим действием на плаценту ИК-ов (клеточных и гуморальных цитотоксических реакций), способствующих нарушению функции плаценты как иммунного барьера. /2375к/ Состояние ИС. При гестозах между матерью и плодом возникает иммунологический конфликт, связанный с гиперреакцией беременных на фетоплацентарный комплекс. _Доказательства . /2375к/: - увеличение числа сенсибилизированных лимфоцитов, - повышение количества Тх, - снижение Тs - активация ЕКК - снижение блокирующего и появление усиливающего действия аутосыворотки - снижение ответа лимфоцитов матери на аллоантигенные клетки в СКЛ, - слабая продукция АТ, HLA, лимфокинов (ИО значительно ослаблен) - дефицит блокирующих субстанций Ig G, - дефицит трофобластического бета-2-гликопротеида. При гестозах плод должен быть отторгнут, однако в большинстве случаев этого не происходит. ИС - Повышается концентрация Ig A и М и снижается - Ig G по мере прогрессирования заболевания. /1574к/97/ - либо гиперреактивность ИО, либо иммунотолерантность /2375к/; - увеличение Ти В-лимфоцитов, другие авторы - колебания в зависимости от степени гестоза (при легкой степени гестоза - повышение, при тяжелой - снижение) /2375к/; - Тх доминируют над Тs; если параллельная лимфопения, то это неблагоприятный признак для беременности; Тs могут быть резко сниженными. /2375к/ Тх снижаются, Тs увеличиваются (Данные Месяцевой). При гестозах соотношение Тх к Тs снижается до 1 (вместо 4 при нормальной беременности): количество Тх снижается, Тs - увеличивается. /1574к/97/ - Количество О-лимфоцитов увеличивается не в 2 раза (как в норме), а в 3 раза; растет число Та-лимфоцитов. /1574к/97/ - Снижается уровень ИЛ-2. /2375к/ - Увеличение концентрации Ig M при легкой степени гестоза (усиленное поступление АГ в организм беременной, активизация аутоиммунных процессов). /2375к/ Резкое нарастание Ig M, особенно при тяжелой степени гестоза, может быть связано с выработкой антиорганных 'цитолитических' АТ и деструктивными процессами в органах и тканях. /2375к/ Прогрессивное увеличение Ig M является неблагоприятным признаком течения гестоза. /2375к/ - ЦИК при гестозе легкой степени увеличиваются, при тяжелой - снижаются, что свидетельствует о напряженности процессов изосенсибилизации матери.

Снижение их обусловлено повышенным оседанием ЦИК на ЭК сосудистой стенки в тканях и плаценте. /2375к/ - Образование повышенных концентраций ЦИК и отложение их в сосудах плаценты, почек ведет к альтерации тканевых элементов, активации кининов, повышении ТХ А2 (агрегант тромбоцитов), гиперкоагуляции, отложению фибрина, что вызывает ишемию плаценты и других органов.

Ишемия плаценты способствует повышению проницаемости плацентарного барьера и возрастающему воздействию на плод иммунных факторов, что приводит к фетоплацентарной недостаточности и гипотрофии плода. /2375к/ Наличие у плода антиорганных АТ предполагает их участие в генезе повреждающего действия. /2375к/ - Образующиеся АТ вследствие имеющегося АГ-ого сходства между тканью мембранной плаценты и основной мембраны печени, почек и других органов и тканей могут действовать из-за перекрестного реагирования (аутоАТ). /2375к/ - У всех женщин нарастают АТ к сосудистой стенке (нарастание титра АТ предшествует клиническим проявлениям гестоза). /2375к/ - Уровень ИЛ-1-альфа увеличивается в 3,5 раза (у здоровых беременых - в 2 раза), ИЛ-1-бета - в 20 раз. /2375к-Месяцева/ - Значительно усилена продукция ИЛ-2 и гамма-ИФ. /2537к/96/ - Снижен синтез ИЛ-10. /2537к/ - Концентрация ИЛ-8 повышается в 2,5 раза.

Резкое увеличение ИЛ-8 приводит к истощению фагоцитарной активности (Витковский Ю.А.). /2375к/ - При инфицировании плода в околоплодных водах повышается уровень ИЛ-6 (маркер уреаплазменной инфекции). ИЛ-6 на стафилококк и стрептококк не реагирует. - Концентрация ФНО-альфа увеличивается на 1/3 по сравнению со здоровыми беременными (у здоровых беременных - в 6 раз). /2375к/ Соотношение АГ . - Поздние токсикозы сочетаются с повышенной совместимостью по HLA-А, В-сублокусов и D-локусу.

Имеются серьезные основания считать близкую совместимость по HLA-D-локусу нежелательной при развитии физиологической беременности. /1573к/84/ _Признаки гестоза - липидемия - в сыворотке крови увеличивается концентрация бета-глобулина (пропорционально степени поражения) - диспротеинемия (нарастание альфа-2-МГ, альфа-1-антитрипсина, белков зоны беременности, СРБ). Часть данных белков может попадать в организм плода (альфа-1-антитрипсин). - нарушение функции печени, - истощение тромбоцитов, - падение антитромбина-III (прямо пропорционально тяжести гестоза), - активация свертывания (с последующей коагулопатией потребления - ?) и угнетение фибринолиза (хронический ДВС-синдром: повышается концентрация фибриногена, количество тромбоцитов падает, резко возрастает содержание ПДФ=продукты деградации фибрина), - угнетается синтез и повышается расход гепарина (снижение его количества в крови). - Белки С и S (антикоагулянты) - биологические маркеры хорошего течения беременности.

Лечение (курантил, гепарин, свежезамороженная плазма). контроль - уровень эффективных антикоагулянтов.

Предлагается лечение тимогеном.

Повышается концентрация - альфа-2-макроглобулина, - орозомукоида, иммуносупрессивных белков-? /1574к/97/ - альфа-1-антитрипсина - церулоплазмина - увеличивается концентрация ф ИЛ-1 и b ИЛ-1 (в 100 раз; при тяжелом гестозе уровень b ИЛ-1 падает), ИЛ-8, ф ФНО. Снижается содержание - преальбумина на 25%, - уровень С3 падает пропорционально тяжести заболевания /1574к/97/ Лечение - Иммуномодуляторы.

Случаи гестоза при беременностях от того же супруга снижаются при лечении иммунодепрессантами. /2375к/ - Антиоксиданты - Малые дозы аспирина (торможение синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами) - Прерывание беременности (основной путь) . Иммунологические методы регуляции фертильности (иммунная контрацепция) - Контрацептивные вакцины -- Иммунизация против одного или нескольких _половых гормонов (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, сам ЛГ, ФСГ, гонадные стероиды). Успешная регуляция фертильности сопровождается явлениями недостатка половых гормонов.

Нейтрализация гормонов обусловливает гиперактивацию стимулирующего гормона и может привести к гипертрофии железы. /1572к/ -- синтетический пептид, представляющий С-концевой регион бета-СЕ гормона _хориогонадотропин .а человека. /2493к/86/ Иммунизация ХГЧ дает хороший эффект.

Основная проблема - индивидуальная вариабельность иммунного ответа. /1572к/ -- Иммунизация лактатдегидрогеназой (ЛДГ-х) спермы, отличающейся от ЛДГ других частей тела человека; этот белок кодируется Y-хромосомой (у женщин этого белка не должно быть). Данные АТ были обнаружены в сыворотке некоторых больных бесплодием.

Недостаток - создаются низкие титры АТ, недостаточные для полной стерилизации. /1572к/ - Иммунизация _АГ-ми яйцеклетки . или антигенами блестящей оболочки, окружающей яйцеклетку. АТ к ним предупреждают прикрепление сперматозоида. /1572к/ -- _Иммунизация цельной плацентой . вызывает повреждение почек. /1572к/ -- Иммунизация _АГ-ми сперматозоидов . (успешные эксперименты на животных). -- Инъекции животным экстрактов семенников или очищенных антигенов вызывает аутоиммунный асперматогенный орхит.

Инъекция в семенники БЦЖ также может привести к асперматогенезу. /1572к/ - Антитела -- _МАТ . (моноклональные АТ), специфически обратимо реагирующие с _антигенами спермы и трофобласта .. /2494к/86/ -- _АТ к zona pellucida . (ZP) могут быть использованы в качестве контрацептивного средства. У женщин с необъясненным бесплодием в высоком проценте случаев наблюдается синтез аутоАТ к данным АГ. Более того, проникновение сперматозоидов через ZP резко ингибируется в присутствии сыворотки с такими аутоАТ-ми. МАТ к АГ ZP также блокируют проникновение сперматозоидов в яйцеклетку. /2495к/85/ . ДОБАВИТЬ ПЛАЦЕНТА (Л М.А.) Плацента интересовала людей с того момента, как человек осознал себя.

Загадочность эого органа настолько возбуждала воображение, что в Древнем Египте плаценту обожествляли и даже рисовали на своих знаменах. - Первые научные исследования этого органа были проведены Аристотелем (360 г. до н.э.), который предложил термин 'хорион', означающий 'покрытый ворсом'. - Гиппократ обозначил связь между плодом и материанским организмом как 'котиледон' - 'присасывающая подушка'. - В 1559г.

Реальдус Колумбус назвал весь плодово-материнский орган 'плацентой' или дословно 'плоский пирог с начинкой'. - В настоящее время возникла _плацентология . - самостоятельная область знаний, которая объединяет акушеров, морфологов, иммунологов, генетиков, физиологов; а с 1980г. создано международное научное общество плацентологов, выпускающих свой науный журнал 'Плацента'. Морфология плаценты Плацента как орган при доношенной беременности имеет форму диска, диаметром от 12 до 20 см, в среднем 18 см, толщиной до 4 см массой 400-600г и содержит до 150-200 мл материнской крови.

Морфологически в плаценте выделяют две составные _структурные _части .: 1. фетальная или плодовая часть, которая формируется из ветвистого хориона и 2. материнская, которую образует базальная пластинка эндометрия, содержащая спиральные артерии. Эти артерии и создают циркуляцию материнской крови вокруг ворсинок хориона.

Развитие плаценты _В развитии плаценты условно выделяют 3 основных периода .: - имплантацию, - плацентацию, - фетализацию.

Первые два периода протекают в течение первого триместра гестации - 12 недель. _Первый период - имплантация . зародыша на стадии бластоцисты происходит на 6-7 сутки после оплодотворения.

Эндометрий, в который внедряется зародышевый пузырек, находится в секреторной фазе менструального цикла.

Наружный клеточный слой бластоцисты усиленно пролиферирует (митоз), разрастается и формирует эпителиальные трофобластические клетки, способные лизировать ткань эндометрия. Вся масса клеток трофобласта разделяется морфологчиески на два листка. - Слой Ланхганса - внутренний, состоящий из крупных, цилиндрических мононуклеарных клеток, которому дали название _цитотро- _фобласта .; - Наружный листок, имеющий надклеточное строение и представляющий симпласт. Этот листок так и назвали - _симпластотрофоб- _ласт . или эндомитоз с нарастанием количества ядер и неделящейся цитоплазмы. В наружном листке не происходит типичного митоза, а происходит эндомитоз с нарастанием количества ядер и неделящейся цитоплазмы. Масса цитоплазмы нарастает, в ней происходит сложная дифференцировка, накапливаются ферменты для различных синтетических процессов. Общее количество химических реакций, которые совершаются в синцитии трофобласта, можно сравнить лишь с гепатоцитом взрослого организма. В дальнейшем обновление и рост трофобласта будет происходить только за счет цитотрофобласта. ВИЛЛОГЕНЕЗ. К 10 суткам разрастающийся наружный листок трофобласта начинает формировать выросты, которым дали название первичных ворсин. С этого момента начинается процесс виллогенеза (villi-ворс) - образование и разрастание ворсин. Т.о. первичные ворсины состоят только из эпителия трофобласта. К 14 суткам в состав первичных ворсин врастает экстраэмбриональная мезодерма и такая ворсинка называется уже вторичной.

Мезодерма формирует первичную соединительную ткань внутри ворсины. На 21 сутки начинается васкуляризация ворсин: внутри кажлдой ворсины появляются кровеносные сосуды и с этого момента ворсины называются третичными.

Единой точки зрения на ангиогенез в ворсинах хориона нет.

Наиболее вероятны две точки зрения. 1. Врастание сосудов из пупочного канатика - это взгляд разделяют большинство отечественных исследователей. 2. Собственный ангиогенез из тканей хориона (1986г., Брусиловский с соавт., зарубежные исследователи). Таким образом, за 7-21 сутки произошло образование ворсин хориона.

Наряду с виллогенезом в эти же сроки начинаются изменения в материнской части - в базальной пластинке эндометрия. Эта пластинка вокруг каждой третичной ворсины создает пространство - лакуну, в которой выделяют стенки - боковые перегородки или септы и дно - лакуны. В полость лакуны изливается кровь из разрушенных спиральных артерий эндометрия.

Лакуна получает название - гемохориальное пространство. С момента их вскрытия спиральные артерии приобретают второе название - утероплацентарных артерий (УПА). Участок устья вскрывшихся артерий изменяет свое строение. К этому моменту усиленно разрастающийся наружный листок трофобласта с поверхности ворсин начинает переходить на поверхность дна лакун и перегородок - септ.

Поэтому пласт синцитиотрофобласт мигрирует в среднюю и наружную оболочку этих артерий, т.е. вся стенка артерии в области устья представлена синцитиотрофобластом. После такой перестройки стенки сосуда артерии уже никогда не спадаются и зияют. С этого времени появляется постоянный кровоток вокруг ворсин в гемохориальном пространстве лакуны и именно с этого момента происходит _ плацентация . , так как собственно термин плацентация обозначает установление непрерывного кровообращения в гемохориальных пространствах плаценты.

Скорость циркуляции в гемохориальных пространствах очень высока - вся кровь в них обновляется от 1 до 3-4 раз за 1 минуту.

Следовательно, второй период в развитии плаценты - плацентация - приводит к установлению плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровообращения. Он заканчивается к концу 1 триместра - к 12 неделе. Таким образом, по современному представлению, материнская кровь изливается в пространство, со всех сторон отграниченное синцитиотрофобластом, который наползает на септы, дно лакун и замещает все ткани стенок спиральных артерий и вен, проходящих в толще базальной пластинки. Ни артерия, ни вена никогда не спадаются. Слою синцитиотрофобласта, покрывающему материнскую часть, дали название - периферический трофобласт. _Третий этап развития плаценты - фетализация . . Во втором триместре гестации происходит 3 основных процесса: 1) завершается разрастание ворсин, 2) устанавливается дефинитивный кровоток фето-утеро-плацентарной циркуляции, и 3) происходит дифференцировка и пролиферация децидуальных клеток в базальной пластинке эндометрия. Но основной из трех процессов - это активное разрастание ворсин, накопление их массы, а потому увеличение фетальной части плаценты.

Поэтому весь период называется - фетализация плаценты.

Каждая ворсинка на этом этапе неоднократно дихотомически делится, что способствует прогрессивному увеличению массы ворсин. Это процесс длительный и продолжается с 12-ой по 28-ю неделю.

Новообразование ворсин прекращается только в начале 30 недели, когда образуются утратившие способность к делению запрограммированные конечные или терминальные ворсины. Если взять за аналогию ворсинчатого хориона огромное дерево, то терминальные ворсины на ней - листья, которые уже никогда не будут ветвиться.

Выделяют 3 типа ворсин: 1. стволовые, 2. промежуточные, 3. терминальные.

Терминальные ворсины составляют 70% всех ворсин и являются основным звеном для диффузии веществ, очень часто их называют резорбирующими ворсинками. К этому времени общая функционирующая всасывательная поверхность всех ворсинок составляет до 6 м 2 и 15 м 2 . Основная нагрузка при резорбции падает на пласт синцитиотрофобласта, поэтому он максимально дифференцируется для осуществляния активного транспорта веществ из гемохориального пространства. На апикальной поверхности мембрана синцитиотрофобласта формирует очень длинные (до 1 мкм) и в огромном количестве микроворсинки, которые создают щеточную каемку над всем пластом. Длина микроворсинки в синцитиотрофобласте даже больше, чем в кишечнике. Кроме того, микроворсинки покрыты слоем гликопротеидов. В это же время окончательно формируются дольки плаценты.Есть 2 точки дрения на структуру дольки. 1. Классическая.

Долька - это котиледон, ограниченный септами базальной пластинки, которые срастаются с основанием стволовой ворсинки. Ткаих котиледонов до 200 штук. Это старое классическое представление о дольке плаценты. 2. Современное.

Долька - это плацентон или плацентарная циркулярная единица (ЦПЕ), трофика которой происходит из одной спиральной утероплацентарной артерии. Таких долек-плацентонов до 60 штук (по количеству артерий). К третьему триместру завершается формирование всех структур плаценты и она начинает функционировать как зрелый орган. В это время основное значение имеет сложившихся _гемоплацентарный _барьер .. В систему барьера входят следующие структуры: 1 - трофобласт, 2- соединительная ткань ворсин, 3 - стенка кровеносного капилляра ворсин.

Первая часть барьера - трофобласт, подразделен на: - наружный слой синцитиотрофобласт, - внутренний слой - цитотрофобласт, клетки которого выполняют камбиальную роль для всего трофобласта. Это слой цитотрофобласта называется слоем Ланхганса и лежит на хорошо выраженной базальной мембране.

Вторая часть - соединительная ткань стромы ворсинки.

Содержит огромное количество ГАГ (глюкозоаминогликанов), регулирующих диффузию веществ по этой ткани.

Особенность этой прослойки соединительной ткани заключается в том, что в ней находятся клетки Кащенко-Гофбауэра. Это свободные макрофаги, имеющие огромное значение для неспецифического иммунитета, и фагоцитирующие белки матери.

Третий компонент - эндотелий капилляров ворсин отличается низкой дифференцировкой.

Эндотелий лежит местами на прерывистой базальной мембране.

Функции плаценты Функции плаценты многообразны, среди них выделяют основные: трофическую, дыхательную, выделительную, защитную, эндокринную. 1. В развитии _ трофической функции . плаценты человека выделяют 2 стадии: - гистотрофную или диффузную, когда питание зародыша происходит из окружающих тканей (она длится с 1 до 4 недель, или 1-28 день); - гемотрофную - из плазмы крови. Обе стадии отражают этапы эволюции плаценты в животном мире и человека. В связи с характером трофики выделяют 4 типа плаценты: а) _Эпителио-хориальный . (развивается у лошадей, верблюдов, свиней, дельфинов и китов) - это гистиотрофный тип плаценты, когда диффузия веществ идет через эпителий слизистой матки в ворсинку хориона. б) _Десмохориальный . (коровы, овцы) - _гистиотрофный тип . плаценты, когда питательные вещества поступают через разрушенный эпителий из соединительной ткани эндометрия в ворсины хориона.

Характерной особенностью 1 и 2 типа плаценты является то, что через хорион проходят питательные вещества в форме мономеров - аминокислоты, гексозы, пентозы, нейтральные жиры, глицерин.

Синтез из этих мономеров-нутриентов эмбриоспецифических органических сложных веществ (белков, углеводов, жиров, т.е. полимеров) происходит только в печени эмбриона и не зависит от хориона, в связи с чем после рождения такие животные способны сразу же питаться самостоятельно разнообразной пищей помимо молока матери. в) _Эндотелиохориальный тип . плаценты (это псовые, кошачьи, тюлени, моржи). Диффузия питательных веществ идет через клетки эндотелия кровеносных сосудов эндометрия при разрушении эпителия и соединительной ткани эндометрия. г) _Гемохориальный . (приматы, человек, а также грызуны, еж, крот, выхухоль). В плацентах 3 и 4 типа в хорионе расщепляются до мономеров органические вещества, затем синтезируются эмбриоспецифические: белки, жиры, углеводы, т.е. эмбрион получает готовые белки, жиры, углеводы из хориона, которые быстро использует для построения своего организма.

Особое значение при этом выполняет эпителий ворсин хориона, и главное звено в трофике - синцитиотрофобласт, в котором находятся ферменты для 60 биохимических реакций синтеза.

Эмбриологи и акушеры часто говорят, что плацента - это 'печень' эмбриона.

Собственно пищеварительная функция печени эмбриона развивается очень медленно. В основном, она состоит в образовании белков плазмы крови. К моменту рождения в печени плода накапливается в 2-3 раза больше, чем у взрослого, гликогена и 90% всего накопленного гликогена расходуется на энергетическое обеспечение в первые 2-3 часа после рождения ребенка, когда прекращается плацентарное снабжение глюкозой плода.

Недоношенные дети имеют недостаточные запасы глюкозы, что снижает их жизнестойкость в первые сутки. 2. _ Дыхательная функция . плаценты.

Аэрогематический барьер плаценты в 5-10 раз толще, чем в легком, поэтому газообмен происходит медленнее. Но в III-ем триместре общая толщина слоев трофобласта резко уменьшается, истончается, а на отдельных участках трофобласт даже совсем исчезает и замещается тончайшей оксифильной неклеточной массой фибриноида.

Фибриноид по своей локализации полуает несколько названий: - на поверхности ворсин - ЛАНХГАНСА; - на хориальной пластинке - НИТТАБУХА; - на базальной пластике - РОРА. Плод не испытывает затруднений в оксигенации быстро растущих органов, несмотря на то, что аэрогематический барьер плаценты толще, чем в легком в связи с увеличением способности эритроцита полностью отдавать кислрод гемоглобином. Это связано с тем, что проницаемость мембраны эритроцита при контакте с отрицательно заряженным слоем гликопротеидов синцития в 7-10 тыс. раз увеличивается в кислород беспрепятственно проходит в синцитиотрофобласт. 3. _ Эндокринная функция . плаценты.

Плацента - это миниатюрная копия гипоталамо-гипофизарной продукции гормонов, так как способна продуцировать комплекс биологически активных веществ всех 3 типов: рилизинги, тропины и эффекторы. Кроме того, в последние годы открыты полипептиды плаценты, регулирующие межклеточные коммуникации внутри плаценты между материнской и плодной ее частями. Этой группе дали название - цитокины.

Биологически активные вещества, которые секретируют плацента, оказывает влияние как на развивающийся плод, так и на материнский организм. В настоящее время считают, что во время беременности складывается сложный эндокринный комплекс, регулирующий гестацию. После имплантации со слизистой матки в организме матери создается мощный поток афферентной вегетативной испульсации в гипоталамус.

Гипоталамус, как нейротрансмиттер, переключает продукцию гонадотропинов гипофизом с циклического двухфазного ритма на тонический тип с выработкой только одного лютеотропного гормона.

Лютропин стимулирует секрецию прогестерона желтым телом яичника до 20 недели беременности, а во второй половине прогестерон начинает выделять плацента.

Наиболее важными гормонами плаценты являются хорионический гонадотропин и плацентарный лактоген, а с 20-й недели - прогестерон. - Хорионический гонадотропин (ХГТ) начинает выделяться с 8 недели гестации, а наивысший пик происходит к 20 неделе, затем это количество выделяемого гормона сохраняется до родов. ХГТ запускает продукцию гормонов собственно в организме плода и регулирует оптимальное функционирование эндокринных органов в материнском организме. По механизму действия ХГТ близок лютеотропину гипофиза. - Плацентарный лактоген (ПЛ) появляется в крови плода уже на 6 неделе. Он синтезируется во все возрастающих количествах - общее его количество за сутки возрастает до 0,5г до 5 грамов! Гормон из плаценты поступает как в кровь плода, так и в кровь матери. По механизму действия ПЛ соответствует соматотропину и маммотропину гипофиза.

Поэтому в организме плода этот гормон стимулирует метаболические процессы, вызывая общий рост. При его недостаточности развивается гипотрофия плода и перинатальная смертность.

Плацентарный лактоген имеет маммотропное влияние на молочную железу как матери, так и развивающегося плода, и мальчиков, и девочек.

Избыток этого гормона приводит к выделению грудного молока новорожденным - т.н. молоко 'ведьмы'. К моменту рождения концентрация всех гормонов плаценты и плода резко увеличивается, подготавливая организм плода к критическому периоду перехода из внутриутробного существования к жизни во внешнем мире. После рождения происходит снижение продукции гормонов у ребенка, но в норме этот дефицит компенсируется женским грудным молоком, содержащим все необходимые гормоны.

Особенно велика роль в женском молоке пролактина. В случае искусственного вскармливания у ребенка возникают отдаленные эндокринные последствия в виде гипогонадизма (недоразвития гонад). По данным ВОЗ более 50% женщин, страдающих бесплодием, в раннем детстве получали искусственное вскармливание. Кроме того, пролактин способствует развитию дофаминергической системы головного мозга ребенка. 4. _ Защитная функция . плаценты.

Организмы матери и плода представляют две различные генетические системы, но в норме иммунологического конфликта между ними не происходит, так как в ходе эволюции складывается мощный защитный механизм плаценты.

Выделяют 2 типа защитных реакций плаценты: - неспецифический иммунитет, - специфическая иммунологическая защита. _Неспецифическая защита . реализуется двумя способами: 1. нейтрализация токсических веществ ферментами трофобласта; при этом протеолитические ферменты способны расщеплять белки, но никогда не разрушают иммуноглобулины матери. 2. В строме ворсин хориона находятся особые клетки КАЩЕНКО-ГОФБАУЭРА. Это макрофаги, осуществляющие активный фагоцитоз чужеродных белков, прошедших через эпителий трофобласта. Очень часто клетки Кащенко называют 'второй эшелон защиты' плаценты. _Специфический иммунитет . создается тремя способами: 1. Иммуномаскирующий эффект плаценты заключается в том, что на всех поверхностях, ограничивающих гемохориальное пространство (это поверхности всех ворсин хориона, а также дно и боковые стенки лакун базальной пластинки) покрыты тончайшим слоем до 4-8 нм гликопротеидов. Слой гликопротеидов имеет отрицательный заряд, отрицательно заряжены также и лимфоциты крови матери.