Подобные работы

Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения

echo "Термин 'ремоделирование' стал использоваться, начиная с 80-х годов, для обозначения структурно-геометрических изменений левого желудочка, развивающихся после инфаркта миокарда. Широкое изучение

Иммунопатология (гипо-, гиперчувствительность)

echo "Неатопики - больные с повышенной чувствительностью II-IV типов. (Наследственная предрасположенность не имеет существенной роли.) /2870к/99/ (Схема ИО) ИО ТН1 ТН2 Тк В-лимфоциты В-лимфоциты Г ЗТ

Инфекция. Стадии, формы, микробы, токсины. Воспаление, медиаторы воспаления. Эндотоксикоз, эндотоксический шок. Сепсис, септический шок

echo "Инокулят - определенная доза, объем, масса материала (культуры, вакцины, патологического субстрата и др.), которые вводят в систему (животный организм, питательную среду, культуру клеток и др.).

Факторы неспецефической защиты - первая лекция: Перикиси, свободные радикалы. ПОЛ, ФНО, БОФ (белки острой фазы), нуклеазы, фибронектины, интерферон, лизоцим, катионные белки, NO, лектины

echo "Большую роль в формировании антиинфекционной резистентности играет воспаление, образование в очаге молочной кислоты и других ингредиентов с бактерицидными свойствами. 2. Второй механизм индуциру

Моноциты/макрофаги

echo "Данная популяция моноцитов взаимодействует с подлежащими эпителиальными клетками и является идеальным 'стражем' этих органов от патогенов. Моноцит проходит стенку капилляров путем диапедеза и у

Цитокины

echo "Цитокины практически не должны продуцироваться в покоящейся ИС. Однако ИЛ-12, ИЛ-15 в небольших количествах вырабатываются спонтанно. /2317к/97/ Макрофаги реагируют на цитокины быстрее, чем лимф

Факторы неспецефической защиты - продолжение: Эндоцитоз, экзоцитоз, фагоцитоз, фагоцитарная активность

echo "Исторический аспект Явление фагоцитоза открыл И.И.Мечников в 1893г., наблюдая как клеточные личинки морской звезды поглощают краску), за что ему в начале века была присуждена Нобелевская премия.

Лимфоциты

echo "Лимфоциты утрачивают поверхностные комплексы ТсR-CD3, снижается экспрессия CD4 и, в меньшей степени, CD8. (Ингибирование АКС стауроспорином предотвращало снижение экспрессии АГ-ов CD3 и CD4 в от

Иммунология. Общие принципы и понятия. Иммунитет, его виды, стимуляторы, индукторы, цитотоксичность, апоптоз, киллинг, адгезия, интегрины, селектины, миграция, хоминг и многое другое

Иммунология. Общие принципы и понятия. Иммунитет, его виды, стимуляторы, индукторы, цитотоксичность, апоптоз, киллинг, адгезия, интегрины, селектины, миграция, хоминг и многое другое

Иммунитет - это механизм, регулирующий отношения между 'своими' и 'чужими' антигенами и их носителями.

Иммунитет есть свойство индивидуума, обеспечивающее защиту организма от генетически чужеродной информации (инфекционные агенты, чужеродные трансплантаты, опухолевые клетки, собственные клетки с измененной антигенной структурой и др.). /7072/ В начале ХХ века /?/ было установлено, что наряду с эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и другими системами в организме животных и человека имеется и самостоятельная иммунная система. /1560к/89/ Основу иммунной системы составляет лимфоцит.

Лимфоциты находятся в крови, лимфе, ЛУ (лимфатчиеских узлах), селезенке, вилочковой железе, лимфоидных образованиях ЖКТ (миндалинах, лимфоидных образованиях тонкого кишечника). Лимфоциты из лимфоидных образований постоянно поступают в систему кровообращения. /1560к/ Первую линию обороны составляют макрофаги. (Макрофаги образуются из моноцитов, увеличиваясь в объеме в 5 раз.) Большая часть микробов фагоцитируется и переваривается ими.

Макрофаги выделяют интерлейкин-1 (ИЛ-1), способствующий росту и размножению лимфоцитов. ИЛ-2, выделяемые Т-хелперами, стимулируют иммунный ответ.

Макрофаги способны предоставлять антигены Т-лимфоцитам.

Главными ИКК-ми (иммунокомпетентными клетками) считаются малые лимфоциты, составляющие 90% общего количества лимфоцитов. /1560к/ В 1968г.

Миллером и Митчелом-? были разделены Ти В-лимфоциты. Т-лимфоциты зависят от центрального органа иммунитета - тимуса и обеспечивают клеточный иммунитет. В-лимфоциты зависят от бурсы (у птиц), у человека - от красного костного мозга. В-лимфоциты являются предшественниками плазматических клеток и обеспечивают гуморальный иммунитет. Т-лимфоцитов в периферической крови 60%, В-лимфоцитов - 30%. Группа клеток (нулевые клетки) не имеют маркеров ни Т-, ни В-лимфоцитов - их 10%. Макрофаги представляют антиген лимфоцитам. (Л 96 ) _ Генез Ти В-лимфоцитов . (Л 96 ): Пред-ки 6 Т-лим. 6 Т-эффекторы 6 Т-клеток 6 Т-хелперы Лимфоидная 6 Т-супрессоры СКК 6 стволовая клетка Пред-ки Зрелый Ig M 6 В-лимф. 6 В-лимф. ПК Ig G Ig A 6 Моноциты, макрофаги ИММУНОЛОГИЕЙ называют науку, изучающую (генетические, молекулярные и клеточные) механизмы реагирования организма на различные (в т.ч. чужеродные) антигены и возникающие при этом специфические и неспецифические явления.

Иммунология - наука, изучающая взаимоотношения между организмом и факторами окружающей среды. /2460к/95/ СЕРОЛОГИЯ - раздел прикладной иммунологии, разрабатывающий иммунологические реакции (с участием АГ,АТ,Тк,Тх и др.) in vitro (вне организма). 6 Иммунодиагностика, серодиагностика.

Термин 'серология' возник в результате первых наблюдений за реакциями сыворотки крови с антигенами из-за использования сывороток (serum). Серология изучает взаимодействия АГ со специфическими АТ-ми, т.е. серологические взаимодействия.

Серологические реакции делятся на прямые (без помощи дополнительных реагентов) и непрямые (при помощи дополнительных реагентов)./1987г./ Типы серологических реакций: - РА (РГА, РНГА=РПГА, РТГА, РКА) - реакции агглютинации, - РП (в жидкой фазе и в агаре) - реакции преципитации, - ИФМ (иммунофлюоресцентный метод) - ИФА (иммуноферментный анализ) = ELISA-метод, - РСК (реакция связывания комплемента) - РН (in vitro и in vivo) - реакции нейтрализации - РИА (радиоиммунный анализ) - реакция флокулляции - иммуно-электронно-микроскопические реакции - другие.

Задачи иммунологии: 1. изучение иммунной системы здорового человека; 2. изучение роли ИС в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний; 3. разработка дешевых унифицированных и информативных методов оценки иммунного статуса; 4. разработка новых высокоэффективных иммуноактивных препаратов и оптимальных схем их применения. (Л 96 ) В организме каждая из миллиона вновь образующихся клеток мутантная. За 1 минуту в организме происходит образование 10 млн измененных клеток. ИС распознает эти клетки и элиминирует их из организма.

Распознание идет всего по одному гену. (Л 96 ) Клетки крови и ИС: - эритроциты (7 мк в диаметре) - тромбоциты (2 мк в диаметре) - лейкоциты (10 мк в диаметре) - микроб (1 мк) Гранулоциты ( _нейтрофилы, эозинофилы, базофилы .) Лейкоциты Агранулоциты ( _лимфоциты, моноциты ., называемые посвыхода из кровеновного русла макрофагами) Лимфоциты - единственные рециркулирующие по организму клетки (хоминг лимфоцитов). В-лимфоциты --- ПК (плазматические клетки) 30% в крови Маркеры - CD19, CD20, CD72 ТН1 Тх=Тh=TH: ТН0 Тх-40% Лимфоциты Т-лимфоциты Тс=Тs ТН2 Тс-20% 60% в крови Тк=Тk Тк-0-5 /?/% Маркеры - CD3 (Тх - CD4; Тс - CD8; Тк - CD8) О-лимфоциты 10-15% в крови Маркеры - СD16, СD56. Функции ИС (иммунной системы): 1. сохранение генетического постоянства органов и тканей (т.н. антигенный гомеостаз) - КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ('защитная функция') Дифференцировка 'свое'-'чужое' и 'нужно'-'не нужно' (адаптивная функция микробов). 2. регуляцию процессов пролиферации, дифференцировки и метаболизма клеток организма. /6407/ (т.е. включая процессы регенерации и морфогенеза) - КОНТРОЛЬ КОЛИЧЕСТВА ИС обеспечивает адаптацию организма к внешней среде и постоянство внутренней среды организма. /2698к/ Защитные реакции Местные (частные) Общие ЖКТ: -биоценоз (экосистема) (в крови, лимфе и тканевой -НСl желудочного сока жидкости, т.е. во внутренней -желчь среде организма) -диарея, рвота -постоянно слущивающийся эпителий и отделяемая Неспецифические Спефицические слизь - система компле- (вступают в ВДП: -рефлексы кашля и чихания мента (в крови) борьбу после -движение ресничек - фагоцитоз (преиактивации ИО) : Выделительная система: мущественно в -антитела (=АТ), -мочеиспускание интерстиции) определяющие -? - др. гуморальный Половая система: иммунитет -кислая рН влагалища -Тк (Т-киллеры), -отделяемая слизь определяющие Кожа:-непроницаемость клеточный покровов иммунитет -бактерицидные и +БИОПОЛЕ фунгицидные соедине- (биополевое ния потовых и сальных изгнание желез микробов к Слезоотделение -коже, -в просвет ЖКТ, -в желчный пузырь (аналогично движению секвестров) Свежая кровь долго не загнивает.

Сыворотка способна задерживать рост многих микробов (сибирской язвы, рожи свиней, стафилококка, кишечной палочки, сальмонелл и др.). Механизмом защиты является в основном комплементарный лизис и действие лизоцима.

Иммунитет (в общем смысле) обусловлен действием - гуморальных (АТ, комплемент и пр.) и - клеточных (фагоциты, Тк) факторов защиты. L[+] ОБЩИЕ ЗАЩИТНЫЕ РЕАКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ (иммунные) (естественные) ГУМОРАЛЬНЫЙ КЛЕТОЧНЫЙ ГУМОРАЛЬНЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ ИММУНИТЕТ ИММУНИТЕТ - различние - ЕКК АТ Т-киллеры факторы - фагоциты В-система иммунитета Т-система (комплеIg M,G,A,E иммунитета мент, ответственны за лизоцим, (таблица - 2 столбика) катионные белки) _В-система (гуморальный иммунитет, АТ) ответственены за 1. нейтрализацию антигенов, в т.ч. - токсинов (антитоксический иммунитет) при следующих токсикоинфекциях (ботулизм, столбняк, дифтерия, газовая гангрена, холера, коклюш); - ферментов, - белков (факторов) адгезии (на бактериях и вирусах, т.е. отчасти определяет _антивирусный иммунитет .); (- жгутиков 6 потеря подвижности); 2. определяет иммунитет при большинстве бактериальных инфекций; 3. анафилаксию и аллергию (Ig E и Ig G4); 4. аутоиммунные заболевания (Ig G); 5. иммунокомплексную патологию (Ig G и M). _Т-система (клеточный иммунитет; Т-киллеры) ответственны за 1. противовирусный иммунитет (корь,герпес-вирусы,'медленные' вирусы); 2. иммунитет при некоторых бактериальных инфекциях (бруцеллез, туляремия, туберкулез, лепра, чума, риккетсиозы, листериоз, хламидиоз, ЭИКП /эшерихиоз/, сифилис, дизентерия и пр.) - заболеваниях, при которых происходит внутриклеточное поражение.

Активация иммунитета может при этом привести к ускоренному выходу микробов из клеток и обострению заболевания (без фоновой антибиотикотерапии). 3. противогрибковый иммунитет (особенно кандид); 4. подавление протозойных инвазии; 5. ГЗТ, в т.ч.реакцию отторжения аллогенного трансплантата; контактная аллергия на простые химические соединения. 6. элиминацию стареющих и мутированных клеток; 7. Противоопухолевый надзор. 8. Влияние на развитие аутоиммунных процессов. 9. Регуляция функциональной активности кроветворных стволовых клеток, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов (контрсупрессоров, эффекторов). /7076/) ИММУНИТЕТ Наследственный Приобретенный Приобретенный Приобретенный активно пассивно (активный им-т) (пассивный иммунитет) -перенесенное заболевание Естественный Искусственный -активное - Ig G матери - вакцинация функционирование у новорожденного - введение иммунной системы - Ig A молока в антител ЖКТ Неспецифические и специфические факторы защиты Неспецифическая защита Специфическая (=иммунная) защита 1. Нейтрализация и дестI. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ рукция патогенных 1. Нейтрализация чужеродных агентов различными агентов антителами (токсинов, веществами (лизоцимом,инферментов, молекул адгезии, терфероном, радикалами, жгутиков) с последующим эндокатионными белками и пр.); цитозом и деструкцией;агг-я м-ов 2. Комплементарный лизис 2. Антитело-зависимый комплемен- (преимущественно АПК); тарный лизис (преимущественно КПК); 3. Неспецифический эндоцитоз 3. Антитело (Fc-)-зависимый эндо- (кэппирование,фагоцитоз); цитоз (кэппирование,фагоцитоз); 4. Естественная цитотоксич- 4. Антитело-зависимая цитотоксичность ность (АТ-ЗКЦ), осуществляемая а) непосредственная (ЕКК) К-лимфоцитами,макрофагами,нейтб) опосредованная рофилами, эозинофилами, тромбо- (макрофагов, ПМЛ, тромцитами. боцитов) II. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ - С-ЗКЦ (через СR1,СR3) 5. Антиген-зависимая цитотоксич- /7561/87/ ность (АГ-ЗКЦ), осуществляемая - лектин-ЗКЦ /=ЛЗКЦ/ Т-киллерами и макрофагами. КМ - мутированные клетки и др. - бактериофаги /?/ Т.о., 4 основные механизма защиты (комплементарный лизис, фагоцитоз, экзоцитоз /=внеклеточное переваривание/, АГ-ЗКЦ). Отметить функции антител в ИК: 1. Нейтрализация антигенов; 2. Активация комплемента (КПК); 3. Активация клеток с Fc-R а) фагоцитоз (объект б) экзоцитоз (объект > + перекрестное связывание) - ТК гистамина - фагоцитами ферментов, в т.ч. МПХ, ФЛ А2 6 ПОЛ (= осуществление АТ-ЗКЦ). Возрастные особенности : Внутриутробный синтез неспецифических гуморальных факторов защиты ограничен из-за отсутствия соответствующих стимулов.

Исключение - лизоцим, активность которого в крови и околоплодных водах очень высока.

Уровень лизоцима достигает максимума к 3 годам, затем постепенно падает до уровня взрослых. У новорожденных детей полиморфноядерные клетки обладают сниженной фагоцитарной активностью, тогда как моноциты новорожденных проявляют такую же активность, как и моноциты взрослых. /7474/84/ Хемотаксическая активность ниже. С возрастом опсоническая активность сыворотки повышается.

Естественные клетки-киллеры появляются на 10 неделе беременности; у новорожденных активность ЕКК ниже, чем у взрослых и прогрессивно возрастает вплоть до зрелого возраста. Мало меняется с возрастом активность системы комплемента. Т.о., у новорожденный выше уровня взрослый - Ig G (матери) и лизоцим, на уровне взрослых - активность системы комплемента.

Активность остальных факторов защиты ниже. Виды цитотоксичности /7620/86/ L[+] Естественная Антитело-зависимая Антиген-зависимая цитоцитотоксичность клеточная цитотоксичность /АГ-ЗКЦ/ токсичность /АТ-ЗКЦ/ 1) непосредственОпосредованная Непосредственная ная (ЕКК) антителамми (через 'АГ' взаимодейст- 2) опосредованная вующих клеток) - комплементом (С-КЗЦ), - лектинами (Л-ЗКЦ) Эффекторные клетки ЕКК, макрофаги, К-лимфоциты,все подТ-киллеры полиморфоядерные вижные клетки с FcR макрофаги лейкоциты (лейкоциты), тромбоциты Клетки-мишени (КМ) Вирус-пораженные, Любые клетки макроСобственные опухолевые клетки или микроорганизма, видоизмененные трансплантировансенсибилизированные клетки (мутанты, ные клетки красIg G. пораженные микробами, ного костного стареющие) мозга (СКК-?) ( - ) ЕКК ( - ) Тромбоцит ( - ) Тк опух 9 0 - КМ 0 с FcR ВПК 9 0 Фагоцит КМ с измененной HLA I (HLA I +АГ) Механизм активации (запуска) Отсутствие HLA I Перекрестное связыВидоизмененная HLA I (подкласса В) ние Fc-рецепторами (или сумма антител, связавшихся HLA I и II класса) с клеткой-мишенью (чаще Ig G, реже Ig Ig E). К Ig классов М и А рецепторов мало.

Поскольку Ig M активируют комплемент, ими опосредованная цитотоксичность может осуществляться через рецепторы к С1q субкомпонент комплемента или через фрагмент С3b (СR1). Механизм киллинга _ЕКК .: не 1 фактор 1) ПОЛ ( _тромбоциты ., _Т-киллеры .: - выделение гран- _фагоциты .: 1) Перфорация МАК-ом зимов --- индукПМЛ,моноциты, (из белков - перфориция апоптоза макрофаги,ЭК) нов - аналогов С9) - перфорины запускаемое чаще клеток-мишеней /=КМ/ - цитотоксины /?/ МПХ-ой клеток (тубулярные поврежде- (не радикалы) (одним из лизосония диаметром 5-16 нм) _Макрофаги .: мальных ферментов)2) Запуск апоптоза: ПОЛ (МПХ) 2) протеазы лизосоТк выбрасывают гранзины Лектин-зависимая мальных ферментов (гранулы с протеазами - цитотоксичность при локальном индукторами апоптоза). опухолевых клеток ацидозе ( _фагоциты .) Взаимодействие Тк и микробов 3) цитотоксины /?/ через свой Fas-лиганд _Эозинофилы .: ( _К-лим .ф _оциты .) с Fas-АГ КМ. перфорины _Макрофаги .- ПОЛ /?/ С тимуляторы Гистамин, Активаторы лейкоциИЛ-2 , ИЛ-6, ИЛ-12, ИФ, ИЛ-2, лектины, тов ФНО бактериальные ФНО, ИФ - экстракты (стимулируют выработку ФНО, на 40% повышают активность ЕКК). /6145/ Ингибиторы ИЛ-3 Антиоксиданты, ТФР-бета, антипротеазы ИЛ-10 Комплемент-зависимая цитотоксичность: клетка + АТ + КПК или др. АТ + микроб + эпителиоциты 6 цитотоксичность. /2112к/ Апоптоз Апоптоз - с греч. 'опадание' (листьев, лепестков) - 'программированная клеточная гибель' - особый вид клеточной смерти, отличной от некроза.

Понятие 'апоптоз' объединяет различные варианты смерти клеток, наступающей вследствие передачи в клетку сигнала, который включает или деблокирует предсуществующую генетическую программу гибели. /2333к/96/ Апоптоз представляет собой активную гибель клетки, требующую затрат энергии, транскрипции генов и, как правило, синтеза белка de novo. /2333к/96/ Апоптоз рассматривается как альтернатива классической формы клеточной гибели - некроза. /2377к/98/ Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток /2333к/96,2606к,2607к/ Апоптоз Некроз Программированная смерть Результат действия токсических (самоубийство) и физических факторов (убийство) Нет лейкоцитарной инфильтрации Лейкоцитарная инфильтрация Асинхронная гибель отдельных Синхронная гибель группы клеток клеток (нейтрофильная воспалительная реакция) - мало хемоаттрактантов - нет разрушения мембран - разрушение мембран - регуляция через экспрессию - массивное неуправляемое генов разрушение Развивается изолированно в Одновременная гибель массы клеток единичных клетках Скорость развития - 1-12 часов Скорость развития в пределах 1 часа Деградация ДНК, нарушение Нарушение целостности мембраны энергетики клеток Уменьшение размера клетки Увеличение (набухание) (сморщивание) Мембраны сохранены Мембраны разрушены Фрагментация Набухание Уплотнение гранул, конденсация Лизис гранул, разрыв их мембраны цитоплазмы Энергозависимость есть Энергозависимости нет Причины появления - Метаморфоз - гибель от гипоксии - отрицательная селекция - действие ядов и токсинов лимфоцитов - вирусный цитолиз - гормонозависимая атрофия - комплементарный лизис - интерфазная радиационная гибель лимфоцитов - ДНК фрагментируется на олигонуклеосомы и нуклеосомы (биохимический маркер апоптоза) - Конденсируется хроматин, образующий полные и неполные кольца у внутренней поверхности. /2607к/98/ Пусковой механизм апоптоза состоит в активации эндонуклеаз, что ведет к последующей фрагментации хроматина; ключевым промоментом некроза является повреждение клеточной мембраны. /2377к/ (Некроз сопровождается набуханием клетки, разрывом мембран, выходом лизосомальных ферментов, развитием воспаления.) Апоптоз сопровождается сморщиванием клеток, конденсацией хроматина, фрагментацией клеток на окруженные мембраной тельца, фагоцитирующиеся фагоцитами; воспаление не развивается. /1795/98/ Функционально апоптоз сопряжен с активацией некоторых генов, синтезом мРНК и белков, в то время как при некрозе возрастания синтетической активности не наблюдается. /2377к/ Экспрессия на поверхности клеток АГ АРО-1/ _FAS (CD95 .) может запускать механизм апоптоза независимо от фрагментации ДНК. Количество клеток, несущих АГ АРО-1/FAS (CD95), с возрастом возрастает. /2377к/ По достижению зрелости клетки становятся устойчивыми к апоптозу. /2333к/96/ Функции 1) Апоптоз является главным механизмом удаления состарившихся клеток (не слущивания). /2606к/ 2) Апоптоз участвует в ремоделировании ткани в процессе эмбриогенеза, которому, как известно, присуще биологически важное свойство - перепроизводство клеток, которые в определенное время должны погибнуть. /2607к/98/ 3) Регулятор общей численности клеточных популяций и их 'правильного' распределения в тканях (фактор отбора). /2333к/96/ - Уничтожает клоны лимфоцитов при дефиците факторов роста.

Апоптоз обеспечивает тканевый гомеостаз и регулирует объем тканей, уравновешивая разрушение и новообразование клеток. - Апоптоз может вызывать острую атрофию; - Наоборот, ингибиция апоптоза может быть причиной гиперплазии, злокачественной трансформации. /2607к/98/ 3а) Гибель клеток ИС - Гибель _тимоцитов . преимущественно в коре тимуса (очаги апоптоза). ИЛ-2 и ИЛ-4 защищают тимоциты от апоптоза, вызываемого ГК-ми.

Блокада экспрессии рецепторов к ИЛ-2 способствует апоптозу. /2333к/96/ - Апоптоз стимулированных (в СКЛ) Т-лимфоцитов происходит при действии -- МАТ к CD3 в сочетании с ИЛ-2 (с другой стороны, ИЛ-2 защищает Тh1, а ИЛ-4 - Тh2) или -- МАТ к CD3 в сочетании с перекрестной сшивкой мембранного CD4 МАТ или белком gp120 ВИЧ, -- ФМА (+ИФ) -- суперантигена - стафилококкового экзотоксина В (+ИФ). Апоптозу в равной степени подвержены клетки, несущие ТСR фb и пd -типа, лимфоциты, несущие CD4 (Тh1 и Тh2) и CD8. /2333к/96/ - Гибель _В-лимфоцитов . в зародышевых центрах.

Гибель обусловлена отсутствием АГ в окружении В-клеток.

Апоптоз в этом случае удается предотвратить перекрестным сшиванием рецептора АТ-ми к иммуноглобулинам, а также антителами к CD40. In vitro апоптоз зрелых В-лимфоцитов может быть воспроизведен перекрестным связыванием рецепторов В-клеток в отсутсвие ИЛ-4. /2333к/96/ 4 ) Роль в патологии Апоптоз лежит в основе патологических процессов при аутоиммунных, лимфопролиферативных, ИД-ых заболеваниях. /2333к/96/ _Апоптоз усилен при - РА в суставах, - СПИДе (апоптоз Тх, связанных с белком gp120, преимущественно подвергаются апоптозу неинфицированные вирусом клетки, так как белок вируса Nef подавляет экспрессию CD4); Тх от инфицированных ВИЧ людей подвергаются апоптозу (программированной гибели) под действием митогена лаконоса, кальциевого ионофора, суперантигенов, МАТ против СD3 /7590/92/ - столбняке (действие экзотоксина) - стафилококковой инфекции (действие экзотоксина), - ЛПС (инфекции, вызванной микробами семейства кишечных), - сепсисе (массовый апоптоз, вызванный ФНО), - действии ксенобиотиков (диоксина и др.). /2333к/96/ - Апоптоз обуславливает радиационную гибель лимфоцитов в интерфазе. _Апоптоз ослаблен при - лимфогранулематозе. _Причины гибели клеток иммунной системы /ИС/ - Дефицит факторов выживания (зависимость выражена тем сильнее, чем моложе клетка). Для клеток красного костного мозга - ИЛ-1,3,6, фактор стволовых клеток. /2333к/ - Действие неспецифических факторов (гормонов, цитокинов, метаболитов) - активационный апоптоз (действие АГ, вызывающих апоптоз конкретных клонов). /2333к/ _ Механизм Важнейшим, но не универсальным механизмом реализации апоптоза является деградация ядерной ДНК, происходящая в несколько этапов с образованием сначала больших, а затем все более мелких фрагментов.

Начальный этап - образование крупных фрагментов ДНК - знаменует собой вступление в необратимую фазу апоптоза.

Заключительный этап - межнуклеосомная деградация ДНК с формированием фрагментов в 180 п.о. - происходит с участием Са 2+, Мg 2+ -зависимой эндонуклеазы. Ее следствием является фрагментация хроматина и ядра. /2333к/96/ Сморщивание клеток и уплотнение мембран связывают с активацией трансглутаминазы, которая вызывает перекрестное сшивание мембранных белков. /2333к/96/ Наблюдаемое при апоптозе уплотнение и деформация мембран, сморщивание цитоплазматических гранул связываютс перекрестным сшиванием белков, обусловленных активацией Са2+-зависимой трансглютаминазы типа II. /2333к/96/ Непосредственной причиной гибели клеток при апоптозе, вероятно, служит истощение пула АТФ, являющееся следствием активации поли(ADP-рибоза)полимеразы в ответ на повреждение ДНК. Непосредственная причина гибели клеток не установлена: вероятно, она состоит в истощении энергетических ресурсов клетки. /2333к/96/ _Механизмы распознавания апоптотических клеток макрофагами: Перестройка ФЛ-ой структуры мембран приводит к экспрессии на поверхности клеток детерминантных групп, распознаваемых фагоци - тами , что способствует быстрому поглощению ими апоптотических клеток. /2333к/96/ 1. потеря /?/ остатков сиаловых кислот 6 лектиновые рецепторы; 2. связывание с клетками тромбоспондина 6 тромбоспондиновые рецепторы; 3. инверсия мембранных фосфолипидов с появлением на наружной стенке мембраны фосфотидилсерина, распознаваемого неидентифицированными рецепторами макрофагов. /1795/98/ Не вызывает сомнений важная роль апоптоза в патогенезе многих заболеваний. Так, - _ослабление апоптоза . вследствие утраты рецепторов и факторов, участвующих в реализации сигналов к его равитию, определяет повышенную склонность к формированию аутоиммунных процессов, злокачественных опухолей. /2324к/97/ - _Повышенная готовность к апоптозу . обусловливает склонность к заболеваниям, связанным с развитием атрофических процессов в нервной, мышечной и других тканях. /2324к/97/ Индукторы В передаче сигнала участвуют внутриклеточные медиаторы, запускаемые через соответствующие рецепторы и участвующие также в нормальной активации клеток. Лишь заключительные этапы передачи сигналов являются, по-видимому, универсальными для всех разновидностей апоптоза. К ним относят активацию сериновых и цистеиновых протеиназ, циклинзависимых протеикиназ, выбор между вступлением в цикл или в апоптоз. /2333к/96/ Причинным фактором апоптоза является сигнал, воспринимаемый рецепторами или отсутствие физиологического сигнала. /2333к/96/ - Антиген (отрицательная селекция тимоцитов, апоптоз при активации через ТСR-CD3) - гормон (гибель клеток при действии глюкокортикоидов) - Fas-лиганд = FasL (Fas-зависимый апоптоз через Fas-рецептор - CD95=АРО-1,=Fas-?); - перекрестное сшивание Fas-рецептора МАТ-ми или Fas-лигандами, Fas экспрессируется на многих типах клеток, приче его экспрессия усиливается при активации клеток, а в некоторых ситуациях через Fas может передаваться активационный сигнал. Пара молекул FasL-FasR структурно и функционально гомологична парам ФНО-ФНО-R, CD40L-CD40, ФРН-ФРН-R (фактор роста нервов). /2333к/ Гомологи Fas имеют также прямое отношение к апоптозу (ФНО), однако CD40 воспринимает сигнал от CD40L, способствующий защите активированных В-лимфоцитов от апоптоза. /2333к/ - цитолиз, вызыванный лимфотоксином - цитолиз, вызванный ФНО, ИЛ-2, гамма-ИФ (в некоторых случаях), _- кальциевые ионофоры, - калпаин (Са 2+ -зависимая протеиназа) - _гранзимы . - гранзим В и др. (сериновые протеазы) 6 апоптоз Т-киллеров. /2333к/96/ - Повреждение хромосом (внутриклеточный сигнал) 6 Радиационная гибель лимфоцитов в интерфазе.

Апоптоз при действии ингибиторов топоизомераз. /2333к/96/ - Цитокин (дефицит сигнала) 6 Гибель кроветворных клеток при дефиците цитокинов.

Гибель активированных Т-гибридом в отсутствие ИЛ-2. /2333к/96/ - Корецептор (дефицит сигнала) 6 Апоптоз активируемых Т-клеток в отсутствие CD28-зависимого сигнала. /2333к/96/ - ФМА (форболмиристатацетат) - активатор протеинкиназы С. Нередки случаи, когда один и тот же фактор может индуцировать или предотвращать развитие апоптоза. /2333к/ Обнаружена связь механизма апоптоза с молекулами клеточной адгезии. Давно известно, что пролиферирующие нормальные клетки нуждаются в прикреплении к субстрату - к внеклеточному матриксу in vivo или к твердой подложке in vitro. При несоблюдении этого условия клетки останавливаются в фазе G1 из-за подавления синтеза циклина А. Более того, нормальные клетки, открепленные от субстрата или принуждаемые расти в суспензии, претерпевают апоптоз. Этот феномен (получивший название 'аноикис' от греч. anoikis - бездомность) присущ эпителиальным и эндотелиальным клеткам, но не фибробластам.

Предполагается, что интегрины - молекулы на поверхности клеточных мембран, участвующие в прикреплении к твердому субстрату и в их распластывании на нем, индуцируют блокирующий апоптоз каскад реакций с участием FAK (focal adhesion kinase) и протеинкиназы С, а также Rasи MAP-киназ. В отсутствие клеточной адгезии программа клеточной гибели, не встречая противодействия, реализуется, по-видимому, с участием bcl-2, bax и ICE-подобных протеаз.

Зависимость от субстрата ослаблена или вовсе отсутствует у опухолевых клеток - многие из них могут расти в суспензии, что объясняется неполноценностью механизма апоптоза. /2547к/98/ Маркеры - При апоптозе устраняется асимметрия фосфолипидов мембраны: фосфосерин оказывается сосредоточенным на наружной части мембраны. ФС распознается макровагами, что обуславливает высокую эффективность фагоцитоза апоптических клеток. /2333к/96/ - К другим маркерам апоптических клеток, выполняющим аналогичную функцию, относятся тромбоспондин , распознаваемый интегрином ф v b 3 макрофагов , - мембранные гликоконъюгаты с концевым бета-D-Nацетилглюкозамином , который распознается мембранными лектинами макрофагов. /2333к/96/ - Одним из неспецифических проявлений апоптоза Т-клеток служит ослабление экспрессии молекул CD4 и CD8 . /2333к/96/ Модуляторы - Способствуют развитию апоптоза молекулы CD8 и особенно CD4, перекрестное сшивание которых определяет развитие апоптоза при активации через ТСR-СD3. /2333к/ - Тормозит (защищает) молекула CD40 В-лимфоцитов CD28 для Т-лимфоцитов. /2333к/ - ИЛ-1,2 /?/, ИЛ-4,7, гамма-ИФ /?/ для лимфоцитов (в ккм-?) /2333к/ Блокаторы - циклоспорин А - ВсL-2 (протоонкоген) - FK 506 - А20 (Zn-связывающий белок) - белок р35 бакуловируса. /2333к/96/ . См. /2293к/95 и далее + стр. 34/ КЛЕТОЧНАЯ АДГЕЗИЯ По структурным характеристикам выделяют 7 семейств рецепторов адгезии ( молекул адгезии ). 1) _Суперсемейство иммуноглобулинов Суперсемейство иммуноглобулинов характеризуется большим числом иммуноглобулиновых доменов. /2373к/98/ Суперсемейство иммуноглобулинов /6456/85/ - Ig - R Т-лимфоцитов - АГ HLA I и II классов - R для транспорта Ig M и А - один из предшественников Thy-1 /6456/ - CD2-CD4, CD8 (некоторые CD-антигены) - адгезины клеток ИС (см. ниже): -- ICAM-1 (CD54), -- ICAM-2 (CD102), -- ICAM-3 (CD50), -- NCAM-I (CD56), -- LFA-3 (CD58), -- VCAM (CD106). - лектиновые молекулы /6457/88/ - потомки примитивных Ig, взаимодействующих с вирусными белками. /6480/84/ 2) _Семейство интегринов (In) Интегрины являются гетеродимерными молекулами, состоящими из нековалентно связанных альфаи бета-цепей, в свою очередь связанных с цитоскелетом.

Лигандами для большинства интегриновых рецепторов являются высокомолекулярные гликопротеиды экстраклеточного матрикса. /2373к/98/ Три интегрина (CD11а/CD18, Мас-1, р150-95) - трансмембранные белки. Имеют общую бета-2-субъединицу. /2300к/ Бета-2-интегрины (ионы кальция регулируют авидость интегринов, ионы магния - аффинность интегринов). /2289к/96/ Считают, что интегрины семейства бета-2 экспрессируются только на лимфоцитах.

Интегрины Лиганды (молекулы адгезии) VLA-4 (СD49d/CD29) VCAM-1, фибронектин LFA-1 (CD11a/CD18) ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 CD11а/CD18 - адгезивные рецепторы Т-клеток (лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген - LFA-1) LFA-1 (leucocyte function asso - ciated antigen) - (CD11a/CD18) (CD11и/CD18) ICAM-1 (рецептор для риновирусов) CR4 (CD11c/CD18) Неизвестны Мас-1 (альфа-цепь = CD11в) iС3b-фрагмент комплемента, (Mac-1, или СR3) фибриноген, фактор X, /2300к/ ICAM-2 /2289к/ р150-95 /?/ Интегрины: три гетеродимера, состоящие из общей бета-цепи (CD18) и трех альфа-цепей (CD11a, CD11в, CD11с). /2291к/ У больных с LAD-1 синдромом отсутствует или слабо выражена экспрессия CD18 на лейкоцитах. Такие лейкоциты не могут прикрепляться к эндотелию и проходить в экстраваскулярное пространство (в инфицированной ткани отсутствуют нейтрофилы). /2291к/ - ПОВТОР 3) _Семейство селектинов (Sl) Структура селектинов достаточно сходна.

Селектины характеризуются N-терминальным лектиноподобным доменом, гомологичным эпидермальному фактору роста. В середине молекулы располагаются домены, гомологичные структуре С3-рецепторов; в зависимости от типа селектина эти домены повторяются от 2 (L-cелектин) до 9 (Р-селектин) раз. /2460к/ ( ) - NН 2 - N-домен 9 0 --- лиганд ( ) - С-домен 9 0 ==== ======= - трансмембранный участок селектина - СООН - внутриплазматический участок селектина /2460к/ Селектины - гликопротеидные рецепторы адгезии появляются на активированных лейкоцитах (MEL-14), тромбоцитах (CD 62), эндотемии (ECAM-1). /2300к/ К ним относятся - L-селектин - лейкоцитарные адгезивные молекулы: МЕL-14, LAM-1. Они экспрессируются на лимфоцитах, гранулоцитах и моноцитах, которые способствуют первой степени маргинации лейкоцитов, так называемому 'роллингу' (катанию). /2373к/98/ L-Селектин сбрасывается с мембраны в момент активации клетки. L-cелектин - основной фактор в хоминге лимфоцитов. /2460к/95/ -- На фагоцитах 2 вида селектинов: L (CD62L) и E (CD62E). /2291к/ - Р-селектин (тромбоцитарный). Р-селектин обнаружен на тромбоцитах и ЭК с составе телец Вейбеля-Паллади.

Экспрессия Р-селектина может осуществляться под действием эндотоксина, супероксидных радикалов, тромбина, вирусов, а также ФНО. /2460к/95/ Селектины Лиганды (молекулы адгезии) Р-селектины (тромбоцитарные) CD15s (сиалил-Льюис Х-антиген) Е-селектины (CD62E) (ЭК-ок) CD15s (сиалил-Льюис Х-антиген) - ECAM-1 Селектин Е и Р специфически связывают нейтрофилы, моноциты и Т-лимфоциты. L-cелектины (CD62L) (лейкоциЛиганд для L-селектина и др. тарные) /2373к/98/ Обеспечивают 'лип- - МЕL-14 кость' к эндотелию /2460к/ (хо- - LAM-1 минг лимфоцитов, маргинацию лейкоцитов) Сиалил-Le х (на эозинофилах) Е-селектин, Р-селектин (в ЭК, в матриксе) - У больных с _LAD-II-синдром .ом отсутствует экспрессия сиалил-Льюис Х-антигена (CD15s) на клетках эндотелия, являющихся лигандом для Ри Е-селектинов.

Следствием этого является отсутствие роллинга фагоцитов, их прикрепления к эндотелию и прохождения в экстраваскулярное пространство. /2291к/ - ПОВТОР 4) _Семейство муцинов (Мс) 5) _Семейство кадхеринов (Сd) 6) _Семейство молекул, аналогичных . рецепторам фактора некроза опухолей и фактора роста нервов ( _TNF/NGF-R .) 5+4=6 /?/ 7) _Семейство . мембраноассоциированных экстроферментов (эктоферментов) и компонентов _экстраклеточного матрикса . (Lf - link family). /2293к/95/ Семейство молекул адгезии насчитывает в настоящее время 6 классов: 1) Интегрины. 2) Иммуноглобулиноподобные молекулы (молекулы адгезии семейства иммуноглобулинов), 3) Селектины (S1) 4) Протеогликаны 5) Неклассифицируемые молекулы адгезии. /2289к/ 6) Лектины Алгезирующие белки микроокружения клеток - фибронектин, коллаген, фибриноген, тромбин и ряд других содержат сайт, образованный аминокислотной последовательностью Arg-Gly-Asp, который распознается в этих белках рецепторами клеточной адгезии.

Синтетические пептиды, воспроизводящие, например, последовательность участка фибронектина с сайтом Arg-Gly-Asp, способны блокировать адгезию фибробластов к фибронектину. Эти пептиды были обозначены как _дезинтегрины .. Рецепторы клеточной адгезии далеко отстоящих друг от друга на эволюционной лестнице живых организмов имеют активные центры, распознающие сайт Arg-Gly-Asp. Рецепторы клеточной адгезии животного происхождения могут быть отнесены к лектинам на основании родового родового свойства лектинов различного происхождения взаимодействовать с сахарами. Можно предположить, что любые лектины распознают сайт Arg-Gly-Asp в адгезирующих белках животного происхождения или тот же сайт в синтетических пептидах - дезинтегринах. /2442к/98/ _Сайт Arg-Gly-Asp адгезирующих белков . периклеточного матрикса, вероятно, _служит универсальным центром связывания лектинов . различного эволюционного происхождения. /2442к/ МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ (САМ - клеточные молекулы адгезии = cell adhesion molecule) ICAM - intercellular adhesion molecule = межклеточные молекулы адгезии VCAM - vascular cell adhesion molecule = молекулы адгезии ЭК /?/ Первая буква аббревиатуры САМ обозначает тип клеток - V - сосудистые, - В1 - В-лимфоцитов, - N - нервных клеток (nerve), например, NCAM - молекула адгезии нервных клеток. - L - печени (liver) и пр. /2373к/98/ В других случаях обозначают 2 типа лкеток, взаимодействие между которыми они обеспечивают - РЕ - plateled-endotelium, - LE - leucocyte-endothelium. /2373к/98/ Цифра после названия рецепторов обозначает порядок, в котором они открыты. /2373к/98/ Основой для классификации молекул адгезии служит и их структурное сходство с определенным семейством белковых молекул. /2373к/98/ _Рецептор . для VCAM-1 - VLA-4. Выраженная экспрессия VLA-4 происходит на базофилах, эозинофилах и лимфоцитах.

Избирательная стимуляция VCAM-1 синхронна со стимуляцией ИЛ-4 (индуктора белков адгезии). /2373к/98/ Молекулы адгезии играют роль в - межклеточных взаимодействиях (клетка-клетка) и - взаимоотношениях клетка-матрикс. /2289к/ Функции молекул адгезии: 1. обеспечение целостности тканей - обуспечивают физический контакт между клетками - модулируют костимулирующие или супрессивные сигналы для клетки (т.н. сигнализация 'извне-внутрь') 2. обеспечение ряда иммунологических реакций - миграция лейкоцитов - метастазирование опухолей - распознавание и представление антигена - клеточно-опосредованное разрушение клеток-мишеней - апоптоз лимфоидных клеток 3. обеспечение ряда биологических реакций - миграция лейкоцитов - обеспечивают взаимосвязь между лейкоцитами и ЭК-ми. Связь регулируется цитокинами ИЛ-1, ФНО-альфа, ИФ-гамма и другими факторами. /2460к/95/ Агрегация тимоцитов через CD99. /2289к/ _ICAM-1 Синтезируются в гепатоцитах человека (мембранная форма), ЭК аорты (растворимая форма) и пр. (Экспрессия, шеддинг и синтез сразу растворимых форм зависит от регуляторов). /2289к/ Экспресия увеличивается при действии УФ (после бразования свободных радикалов), цитомегаловирусов. /2289к/ - Играют критическую роль в развитии ЛПС-шока. - Ген ICAM-1 активируется в процессе иммунотерапии рака микобактериями БЦЖ. _Рецептор . для ICAM-1 - CD11a, CD11b. /2373к/98/ _ICAM-2 . (лиганд для LFA-1) - обеспечивает миграцию лимфоцитов, - цитолиз, медиируемый Ти ЕК-клетками, - костимуляцию Т-клеток. /2289к/ - служит лигандом для Mac-1. ICAM-1 и ICAM-2 - экспрессируются при воспалении на многих клетках (эндотелиальных, эптителиальных, синовиальных моноцитах и др.) /2300к/; - Обеспечивают взаимосвязь с активированными лимфоцитами /2300к/; - растворимые пептиды ICAM-1 и ICAM-2 способны активировать ИКК (цитолиз ЕКК-ми /2289к/96/; _ICAM-3 (= васкулярные протеины адгезии - VAP) постоянно экспрессируется на АПК, предполагают, что ассоциированы с тирозинкиназами. После связывания с LFA-1 ICAM-3 обеспечивает сигнализацию 'снаружи-внутрь' и активирует CD45 тирозинфосфатазу. - участвуют в активации Т-клеток (индуцируют секрецию ИЛ-2, экспрессию рецепторов для ИЛ-2, повышают авидность для LFA-1, VLA 4,5) - участвует в инициации ИО. /2289к/ Молекулы ICAM-3 концентрируются в уроподах (отростках цитоплазмы) и соответственно исключены из клеточных контактов. /2289к/ Уровень растворимых молекул ICAM-3 (р, ICAM-3, уровень в плазме доровых доноров колебюлется между 10 и 390 нг/мл). Продуцируются мононуклеарами крови после стимуляции их продукции (возможно шеддингом). Уровень повышается при аутоиммунных заболеваниях.

Недостаточность интегринов на лейкоцитах обуславливает дефицит адгезии, сопровождающийся хроническим гранулематозом, отсутствием гноя, рецидиварующими гингивитами и др. /2300к/ Определяют молекулы адгезии с помощью МАТ к CD18, CD11а, CD11b, CD11c, CD62L, CD62E. /2373к/98/ . _МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ... МИГРАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ Способность к миграции и рециркуляции является характерной особенностью всех ИКК человека и высших животных. Эти клетки постоянно находятся в движении, обмениваясь между собой информацией и выискивая чужеродные субстанции.

Способность к миграции ИКК ЖКТ в десятки раз выше. /2316к/97/ - ПОВТОР АГ из просвета кишечника доставляется с помощью М-клетки в пейерову бляшку. Там с помощью макрофагов он представляется Ти В-лимфоцитам. последние активируются, покидают пейерову бляшку и по афферентному лимфатическому протоку попадают в мезентериальный ЛУ-ел. Из этого ЛУ они мигрируют в кровь и, как правило, на несколько дней поселяются в селезенке.

Оттуда Ти В-лимфоциты снова поступают в кровь и селективно пселяются в органах, содержщих слизистые оболочки, а именно: в органах ЖКТ, дыхательного, урогенитального трактов и в экзокринных секреторных железах (слезных, слюнных, молочных). Т-лимфоциты преимущественно поселяются в эпителиальном слое кишечного тракта, в-лимфоциты - в L.propria, где они дифференцируются в плазмоциты, синтезирующие секреторный Ig A. /2316к/97/ - ПОВТОР - в ЛУ, пейеровы бляшки, - в воспалительную ткань, - в кожу.

Система иммунитета состоит из лимфоидных органов и тканей, расположенных в различных участках организма, но функционирующих как единое целое в результате постоянной и интенсивной циркуляции между ними лимфоцитов - центральных элементов этой системы.

Наиболее интенсивная миграция происходит в ЛУ, пейеровых блашках, воспалительной ткани, коже.

Только мигрирующие лимфоциты способны распознавать свое и чужое в организме. В процессе жизнедеятельности они рециркулируют по циклу: Кровь 6 ЛУ 6 лимфа 6 кровь [Лимфоциты - единственные клетки крови, которые способны рециркулировать по циклу: кровоток 6 интерстициальное простаранство 6 лимфа 6 ЛУ 6 венулы ЛУ 6 кровь (назад в орган)] Рециркуляция лимфоцитов - необходимое условие функционирования иммунной системы.

Хоминг - это избирательная (селективная) миграция лимфоцитов в периферические лимфоидные и нелимфоидные (легкие,печень,почки) органы. /5963/89,5916/89/ - это выход лимфоцитов из кровеносного русла (преимущественно в 'свои' органы): В-лимфоциты чаще задерживаются в пейеровых бляшках; Т-лимфоциты - в периферических ЛУ. Первым этапом проникновения лимфоцитов в лимфоидные органы является их связывание с венулами высокого эндотелия с помощью специфических рецепторов (хоминг-рецепторов). Тканеспецифический хоминг Преимущественный хоминг в 'свои' органы является основным свойством делящихся клеток. /5922/ Миграция Ти В-лимфоцитов из кровеносного русла проходит в одинаковом темпе в одни и те же органы.

Большее число В-лимфоцитов мигрирует пейеровы бляшки и в интрамуральные ЛУ слизистых оболочек.

Большее число Т-лимфоцитов мигрирует в миндалины и периферические ЛУ. /5451,5636/86// Т-хелперы сильнее связываются с ВЭВ периферических ЛУ, Т-супрессоры - с ВЭВ мезентериальных, ассоциированных с кишечником ЛУ и миндалин. /5945/86/ Во всех органах существует свое характерное клеточное микроокружение и цитоархитектоника. /5916/ Существует органоспецифическая селективная миграция лимфоцитов через те анатомические участки, из которых они первоначально произошли (контролируется ЭК-ми). /5923/84/ Малые лимфоциты - это почти единственные форменные элементы, которые изредка встречаются в периферической лимфе. /5610/ Показано, что малые лимфоциты мигрируют случайным образом. /5922/88/ Малые В-лимфоциты задерживаются гланым образом в пейеровых бляшках. /5922/88/ При миграции из сосудов в зону воспаления Т-лимфоциты (В-клетки и моноциты связываются слабее) прикрепляются к ЭК. /5944/86/ Установить прямую связь между морфологией лимфоцитов и их миграционными свойствами не удается. _ Лимфоциты тонзиллярные . и лимфоциты периферической крови имеют некоторые различия: в тонзиллярных лимфоцитах снижено соотношение Leu-2а+ клеток к общему количеству лимфоцитов и увеличена доля ОКТ5+-?) клеток.

Количество полианионов в лимфоцитах миндалин выше, чем в периферической крови. /5912/84/ _ Лимфоциты цнс. _ Лимфоциты жкт.

Практически все лимфоциты собственной пластины слизистой кишечника человека имели АГ Hermes-1, которым присоединялись к клеткам высокого эндотелия венул пейеровых блашек и аппендикса в 4-8 раз эффективнее, чем лимфоциты периферической крови. /5913/89, 5954/89/ Способность лимфоцитов собственной пластины органоспецифически распознавать ЭК поддерживает концепцию о существовании селективных взаимодействий с эндотелием, что играет важную роль в направленном распределении субпопуляций активированных лимфоцитов in vivo. /5954/89/ _ Лимфоциты печени.

Анализ выделенных лимфоцитов печени показал, что 43% из них были ЕКК (CD 3-CD56+), 30% - Т-лимфоцитами (СD3+,CD56-) и 3% - В-клетками (СD19+). /5914/90/ _ Лимфоциты бронхоальвеолярные. В бронхоальвеолярном смыве мышей (линии С57BL/6) большая часть Т-лимфоцитов относилась к типу Тх (L3Т4+). После внутрибрюшинной иммунизации и последующего (через 14-21 день) внутритрахеального введения ЭБ повышалось число АОК к ЭБ. /5915/89/ _ Лимфоциты селезенки .. Рециркуляция лимфоцитов через селезенку осуществляются по-другому и не регулируются ВВЭ. /5961/83/ _ Тимоциты .. Тимоциты менее эффективно взаимодействуют с посткапиллярными венулами и это воздействие лишь незначительно подавлялось МАТ-ми. /5955/86/ Механизм миграции Миграция происходит через специализированные посткапиллярные участки - т.н. высокоэндотелиальные клетки венул (ВЭВ). Клетки высокого эндотелия в 15-200 раз более активно сорбируют лимфоциты, чем эндотелиальные клетки аорты. при этом адгезируют как Т-, так и В-лимфоциты. Среди прилипающих клеток больше клеток CD8, чем СD4. /5959/78/ Между клетками высокого эндотелия и активированными лимфоцитами формируются кластеры.

Агрегация в кластеры - процесс видоспецифический. /5950/85/ Венулы с высоким эндотелием встречаются в ЛУ, диффузной лимфоидной ткани кожи и пейеровых бляшках /ПБ/ в экстралимфоидных участках гранулематозных образований, где нормальные уплощенные ЭК изменяют свою форму и напоминают ВВЭ. /5916/89/ КВЭ транспортируют лимфоциты через цитоплазму.

Прохождение лимфоцитов через ЭК сопровождалось потерей микроворсинок и перераспределением внутриклаточных органелл. /5959/88/ Молекулы, ответственные за хоминг, обнаружены в интерфолликулярных Т-зонах и не экспрессируются в герминативных центрах В-зон. /5955/86/ Существует концепция о существовании _селективных взаимодейс .- _твий с эндотелием ., которые играют ваджную роль в направлении распределения субпопуляций активированных лимфоцитов in vivo. /5913/89/ Взаимодействие лимфоцитов с клетками эндотелия определяется по меньшей мере тремя различными специфичностями, характерными - для периферических лимфатических узлов, - для пейеровых бляшек и лимфоидной ткани кишечника, - и для лимфоидной ткани, ассоциированной с легкими. /7074/ Лимфоциты взаимодействуют с - кератиноцитами, - ЭК-ми, - клетками соединительной ткани. /2370к/94/ Структуры лимфоцитов Структуры мишеней (ЭК ...) 1. Хоминг-рецепторы лимфоцитов + клетки органа - ? ( адрессины - органо-специфические рецепторы) ГП с М. 90кД 2. Лектиноподобные участки Лиганды эндотелиальных клеток лимфоцитов - селектины посткапиллярных венул ответственны за контакт с (углеводный лиганд) ЭК. 3. Интегрины лимфоцитов ответматрикс ственны за связь с межклеточным матриксом.