Подобные работы

Иммунология репродукции

echo "Репродуктивная система как мужчин, так и женщин, составляет иммунологически динамическое окружение, где развивается иммунный ответ (ИО). Как лимфоидные клетки половой системы, так и медиаторы мо

Псориаз

echo "Свойственное псориазу шелушение объясняет его другое название – «чешуйчатый лишай». Псориазом страдает до 2% всего населения земного шара. Заболеваемость выше в условиях низкой температуры и вы

Легионеллёз

echo "Легионеллёз – это группа заболеваний бактериальной этиологии, клинически проявляющаяся литоксикацией, респираторным синдромом, поражением ЦНС и почек. В июле 1976 г. в Филадельфии одновременно с

Оказание первой медицинской помощи при открытом переломе нижней трети костей голени

echo "Сперва нужно понять вид кровотечения, для того чтобы определить как дальше действовать. Это может быть артериальное, венозное и капиллярное кровотечение. Наиболее опасно артериальное кровотечен

Строение, свойства опухолей

echo "Поверхность может быть гладкой, шероховатой, бугристой, сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа, на его поверхности, диффузно пронизывать весь орган. Опухоль, расположенная н

Нервная система, гистология, кровь, опорно-двигательный аппарат...

echo "Сердце. Cor. apex, basis. 4 камеры . Atrium dex (auricula dex, septum, fossa ovalis, ostium vena cava inf, sup, sinus venarum cavarum, ostium atrioventric dex, ostium sinus coronarii). Ventric d

Все об антителах (иммуноглобулинах)

echo "Активный центр АТ (АГ-связывающий участок) образован 1 легкой и 1 тяжелой цепью. У человека В-клетками вырабатывается 5 типов тяжелых цепей (Н), названных изотипами и определяющими соответственн

Остеохондроз

echo "Советуем приобрести тележку или сумку на колесиках. · · · · · Как правильно лежать : Спать лучше не на мягкой постели, но и не на досках. Постель должна быть полужесткой, чтобы тело, когда чело

Все об антителах (иммуноглобулинах)

Все об антителах (иммуноглобулинах)

Активный центр АТ (АГ-связывающий участок) образован 1 легкой и 1 тяжелой цепью. У человека В-клетками вырабатывается 5 типов тяжелых цепей (Н), названных изотипами и определяющими соответственно 5 классов антител: Ig М, Ig G, Ig A, Ig E, Ig D. 'эм' 'джи' 'ей' 'и' 'дэ' - по английски 'эм' 'гэ' 'а' 'е' 'дэ' - по-русски Н-цепи ь п ф е уу в FcR Fc ь R Fc п R Fc ф R Fc е R уу Fc в R Ig М Ig G Ig A Ig E Ig D мономер мономер мономер пентамер мономер димер 2-валент- 2-валент- 10-валент- 2-валент- 2,4-ваный ный ный ный лентный Рассмотрим строение Ig на примере Ig класса G. Папаин расщепляет молекулу на Fав (от англ. слов - фрагмент антиген-связывающий) и Fc (фрагмент кристаллизующийся) фрагменты. H H L \ //L ________ папаин 2 фрагмента HH F (ab)2 -2-валентный - \//; F ab' - 1-валентный - \ или //. Fc - фрагмент - , который связвается с Fc-рецепторами.

Различают 5 видов тяжелых цепей и 2 вида легких.

Тяжелые цепи каждого класса Ig специфичны для этого класса и определяют изотип АТ с характерными биологические свойства.

Обозначения для тяжелых цепей Ig соответствующих классов следующие: Ig M - m (мю), Ig G - g (гамма), Ig A - a (альфа; a 1 и a 2 : a 1 - нет SS-cвязи между Ни L-цепями; только электростатическое взаимодействие ), Ig E - е (эпсилон), Ig D - ыв ( дельта). Легкие цепи двух типов - каппа ( л ) и лямбда ( д ). [Например, 65% Ig G имеют k-цепи, 35% - д -цепи.] Ig M = k 2 m 2 J и пр. (Кодирующие гены: -тяжелых цепей - в 14 хромосоме; -легкой цепи каппа - во второй хромосоме; -легкой цепи лямбда - в 22 хромосоме человека.) Доменная структура Ig имеют доменную структуру, т.е. состоят из глобул - 'клубков' с М. по 12,5 кД. V H V H Идиотип АТ----V L 00 00 V L + антиген \ // Изотип АТ 00 00 - C1 = C H 1 или H c1 + комплемент (классы) 0 0 - C2 = C H 2 или Н c2 + клетки 0 0 - C3 = C H 3 или Н c3 Вариабельный район (v) включает 110 аминокислот на N-конце молекулы.

Своеобразие определяется одним клоном АОК. Эти районы образуют в молекуле активные центры (паратопы), специфически связывающие антиген.

Вариабельные домены определяют идиотип АТ. Константные районы (С-районы) тяжелых цепей определяют изотип антител.

Строение С-района каппа-цепи контролируется одним геном; лямбда - несколькими.

Эволюционным предшественником доменов Ig является белок - альфа- 2-микроглобулин (М. 11,8кД), сходный с СН3-доменом.

Данный белок синтезируется многими клетками организма (кроме эритроцитов и -?) и связан с АГ HLA I класса.

Суперсемейство иммуноглобулинов /6456/85/ - Ig - R Т-лимфоцитов - АГ HLA I и II классов - R для транспорта Ig M и А - один из предшественников Thy-1 /6456/ - лектиновые молекулы /6457/88/ - потомки примитивных Ig, взаимодействующих с вирусными белками. /6480/84/ - ПОВТОР ВИДЫ АНТИТЕЛ Неспецифические антитела . При иммунизации антигеном образуются специфические к АГ антитела и повышается синтез других АТ (к другим антигенам) - т.н. АГ-зависимые неспецифические антитела. От 2,5 до 7% иммуноглобулинов - неспецифические. /7540= УСБ-93-6-с.675/ Нормальные антитела (естественные) - к неспецифическим АГ а) содержатся в крови без предварительного введения АГ, например, изоагглютинины альфа и бета. б) появляющиеся вследствие незаметных постоянных контактов организма в течение его жизни с микроорганизмами (кишечной палочкой, кокками, чужеродными клетками). Неполные - (моновалентные) антитела - появляются в ответ на введение гаптенов - не вызывают эффекторных функций (активации комплемента, фагоцитоза), - проходят через плаценту в организм плода.

Например, антитела к резус-АГ. Аутоантитела (аутоАТ) - АТ, взаимодействующие с антигеном, являющимся нормальным составным элементом организма, которое вырабатывает это антитело. /7317/93/ МАТ (моноклональные антитела) - АТ, полученные из одного клона культуры плазматических клеток. МАТ получают из супернатанта (культуральной среды) мышиных гибридом (гибрида АГ-специфического В-лимфоцита и лимфомной клетки). Получено несколько тысяч гибридом, в т.ч. на 600 вирусных антигенов.

Нейтрализующие АТ - АТ, практически полностью инактивирующие инфекционный и/или репликативный потенциал вируса. /7388/92/ Блокирующие АТ - АТ, 'закрывающие своим телом' АГ, предотвращая тем самым дальнейшую индукцию иммунного ответа.

Препарат вируса с коль угодно большой дозой блокирующих АТ остается заразным./7388/92/ Блокирующие АТ - АТ, блокирующие собой связывание вирусного (или пр.) белка с рецептором на клетках. _Некорректные, устаревшие термины .: Реагины - аллергические АТ. Преципитины (преципитирующие АТ) - многовалентные, формирующие ПИК. Агглютинины (агглютинирующие антитела) - полные АТ (как минимум 2-валентные, вызывающие агглютинацию лигандов). Лизины, цитотоксические антитела - АТ, запускающие комплементарный лизис (Ig M, Ig G --- КПК, агрегированные Ig A --- АПК). Антиизотипические АТ - АТ к тяжелой цепи Ig, к изотипам АТ (АТ к Ig M, Ig G, Ig A, Ig E. Ig D). Антиаллотипические АТ - АТ к аллотипу Ig. - Аллотипы - индивидуальные различия константных цепей одного и того же класса (субкласса) иммуноглобулинов человека (= аллельные варианты полипептидных цепей иммуноглобулинов). У человека обнаружено - 18 аллотипов цепей гамма (аллотип Gm) - Ig G, - 2 аллотипа альфа-цепей (Am) - Ig A и - 3 аллотипа каппа-цепей (Km). На разных молекулах антител одного индивидуума (гетерозигота) могут быть разные аллотипы, Однако отдельная молекула Ig характеризуется только одним аллотипом. Это обусловлено эффектом аллельного исключения, в силу которого одна АОК продуцирует Hи L-цепи одного аллотипа, контролируемая одним работающим аллелем, а другая АОК - Ни L-цепи другого аллотипа. /7074/ АНТИИДИОТИПИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА - АТ к идиотипу АТ (А-АТ). Поледовательность вариабельных доменов Ig такая же 'чуждая' для организма, как и антигены.

Поэтому к вариабельной области синтезируются антитела второго порядка - т.н. антиидиотипические антитела и т.д. С ослаблением ИО концентрация АТ от этапа к этапу снижается и АТ 4 порядка выделить уже не удается.

Теория сети (сетевая или антиидиотипическая регуляция). 2 4 АГ ~ АТ 2 ~ AT 4 и т.д. - структурно / _ . _. ./ _. . АТ 1 ~ АТ 3 ~ AT 5 и т.д. эквивалентны V / 1 3 Введение животным антиидиотипических АТ обуславливает стимуляцию АТ-образования, а также образования антиидиотипических АТ. /1809к/ Антиидиотипические АТ получены к лютеинизирующему гормону, пролактину, фолликулостимулирующему гормону, хориогонадотропину человека, прогестерону.

Антиидиотипические АТ конкурируют за связывание с рецептором соответствующих гормонов, выступали и как агонисты гормонов.

Использование А-АТ открывает новые возможности регуляции репродуктивных функций.

Описано успешное использование А-АТ для индукции толерантности к тканям плода при скрещивании мышей СВА/1 и DBA/2, что обеспечило нормальное протекание беременности обычно осложненное частыми выкидышами. /2483к/89/ Функции: - регуляция ИО (малые дозы АТ 2 порядка стимулируют, большие - ингибируют ИО). Лимфоциты должны распознавать идиотипические детерминанты самих лимфоцитарных рецепторов (Т-В). Т.о., предполагается существование общего сетевого взаимодействия идиотип-антиидиотип между Ти В-лимфоцитами. (Антитела 2 и 4 порядков распознают общий идиотип на АТ 3 и 1 порядков, однако лишь небольшая часть антител 3 порядка реагирует с исходным АГ.) - АТ второго порядка можно использовать вместо АГ для иммунизации (однако они вызывают слабый ИО). АТ 2 порядка используются -- когда трудно получить АГ в достаточном количестве (например, к филяриям) -- для иммунизации слабыми эмбриональными АГ-ми (против АГ-х детерминант злокачественных опухолей) -- при аутоиммунных заболеваниях (супресссируют ИО) Если ввести ро-АТ (к резус-фактору) матери, то предотвращается отторжение плода.

Иногда удается предотвратить отторжение трансплантата, иммунизируя реципиента АТ-ми против трансплантационных антигенов.

Иммунизацией антителами (или облученными Тх-ми - ?) к тканям мозга и щитовидной железы удается предотвратить развитие аутоиммунного энцефалита и тиреоидита. -- как стимуляторы иммунитета в онкологии. - АТ второго порядка конкурируют за связывание с рецептором соответствующего гормона (их агонитсы) --- стимуляция рецепторов. (Например, к АХ-му рецептору) - Введение в неонатальном периоде небольших количеств антиидиотипических антител на многие месяцы угнетает В-клетки, несущие соответствующий идиотип: В-клетки и регулирующие соответствующие Т-супрессоры длительное время остаются в незрелом состоянии. ( В-клеточная толерантность ) /7569/ Сходное состояние толерантности наблюдается во взрослом организме по отношению к внутренним идиотопным АГ (детерминантам антиидиотипических АТ) мимикрируют под внешние АГ. С помощью вакцинации внутренними идиотопными АГ можно вызвать стимуляцию синтеза АТ против внешних АГ. /7569/ АГ --- АТ с идиотипом --- АТ с антиидиотипом (антиидиотипическеи АТ) 1 2 L[+] FcR +ИК ---- ? В-лимфоцит ---- угнетение ИО (толерантность) 1 2 МАТ - ? _ Функции доменов V-домены - связывает АГ СН1-домены - взаимодействие с С3в и С4в --- солюбилизация (растворение) ПИК (недостаточность --- осаждение ПИК в капиллярах --- ИК-ый тромб --- ишемия --- некроз --- регенерация или постоянная интоксикация организма при системной ИК-ой патологии) СН2-домены (в ИК) - связывание субкомпонента С1q и активация системы комплемента --- предотвращение преципитации ИК - взаимодействие с ревматоидным фактором (Ig M) - связывание с Fc-рецептором (FcR) - В СН2 домене сосредоточен углеводный компонент. - СН3-домен - участвует во взаимодействии с клетками (моноцитами ...). CН2- и СН3-домены - связываются с белком А стафилококка, - взаимодействуютс макрофагами, нейтрофилами - ответственны за прохождение через плаценту Все классы Ig имеют не менее 1 участка связывания для олигосахаридов (карбогидратов) , которые составляют от 3% (Ig G) до 13% (Ig E) их молекулярной массы. /7541/84/ Характерная особенность всех нормальных Ig - N-гликозилирование по Asp-297 в СН2-домене.

Среднее количество олигосахаридных остатков на молекулу Ig G состаляет 2,8. Два из них расположены в Fc-фрагменте, остальные - в Faв-фрагменте.

Олигосахаридные остатки Fав-фрагмента чаще сиализированы; только в этой части молекулы встречаются олигосахаридные остатки, содержащие по 2 остатка Sia кислоты. После удаления сиаловой кислоты нейраминидазой олигосахаридные остатки разделяют хроматографией на биогеле Р4. Выявляется не менее 30 различных сложных разветвленных углеводов. /7545/ Сиаловая кислота необходима для связывания ионов кальция (активации системы комплемента-?). Участки взаимодействия двух СН2-доменов имеют небольшую протяженность; промежуток заполнен олигосахаридными остатками, которые образуют 'мостик' между доменами. Часто олигосахаридные остатки у двух Asp-297 данной молекулы различаются, что делает молекулу структурно асимметричной. /7545/86/ Олигосахариды могут - ускорять секрецию Ig, - увеличивать их растворимость, - действовать как спейсоры между цепями и доменами, - изменять трансдукционный сигнал от активного центра к эффекторным районам, - участвовать в связывании C1q, - регулировать катаболизм Ig. -- через галактозу - в печени -- через маннозу - макрофагами (печени-?) АТ без олигосахаридных остатков сохраняют способность связывать АГ, белок А стафилококка, субкомпонент С1q, активировать комплемент (С1). Однако у таких АТ уменьшена стабильность СН2-домена, в связи с чем утрачивается способность к связыванию с Fc-рецепторами моноцитов.

Обнаружена утрата способности осуществлять функцию АТ-ЗКЦ; комплексы таких АТ с АГ выводятся из организма менее быстро. /7545/ В норме довольно стабильно поддерживается соотношение нейтральных, монои дисиалированных сахаров, фукозилированных (80-85%) и с N-ацетилглюкозамином, вклинивающимся между двумя основными олигосахаридными антеннами (10-30%). При РА снижено галактозилирование Ig G. Это связано с более низкой активностью галактозилтрансфераз, специфичных к Ig G. /7544/91/ Среди нормальных Ig 10% молекул лишены галактозы, а у больных РА - 40%. /7545/86/ Часть эффекторных функций Ig могут выполнять отдельные пеп - тиды , полученные из Ig. Предполагают, что такие пептиды могут выполнять иммунорегуляторные функции при катаболизме Ig. /7541/ Белковые молекулы представляют собой динамические модели. Связи между аминокислотными остатками постоянно растягиваются, поворачиваются и колеблются. ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ /ИК/ _АГ + АТ = ИК . активация комплемента Связывание осуществляется - кулоновскими связями (электростатические силы) - кальциевыми мостиками - водородными связями - Ван-дер-Ваальсовыми-? силами (гидрофобное взаимодействие боковых цепей аминокислот) - Вандервальса. /7566/ + антиидиотипическое антитело 00 00 + антиген \ // 00 00 C H 1 + комплемент: С4в --- С4в-С4вр + СR1,CR3 С3в --- С3в-ф.Н или С3вi 0 0 C H 2 + С1q --- активация комплемента + C1qR-? + FcR клеток --- фагоцитоз или цитотоксичность б.А 0 0 C H 3 + ревматоидный фактор (Ig M к Fc-фрагменту Ig G1 и G2; Ig G3 и G4 - не взаимодействует) Fc-фрагмент Ig G1,2,4 + белок А (c Ig G3 не взаимодействует). Функции АТ в иммунных комплексах : 1. опсоническая --- фагоцитоз (через С3в,С5в,С5в6,С1q, ...) --- высвобождение лизосомальных ферментов --- локальная деструкция --- ССК --- нарушение микроциркуляции --- (боль) --- гной 2. активация комплемента --- С2в --- отек --- фагоцитоз --- активация ТК --- гистамин --- отек,покраснение,повышение проницаемости микрососудов --- экссудат-? 3. АТ-ЗКЦ --- деструкция клеток --- ССК --- тромбы --- фагоцитоз 4. Связывание токсинов --- кэппинг --- в/кл. деструкция связывание молекул адгезии бактерий,вирусов --- блокада проникновения в клетки; нейтрализация ферментов --- кэппинг --- в/кл. деструкция связывание с Н-антигенами (жгутиковыми АГ) подвижных бактерий --- блокада передвижения (утяжеление жгутиков) . L[+] ш0 Поле - 0 (в режиме принтера можно поле 30-40) Классы иммуноглобулинов, их характеристика Различные биологические свойства 5 классов антител определяются Fc-фрагментами тяжелых цепей.

Таблица Некоторые свойства иммуноглобулинов человека Ig М Ig G Ig A Ig E Ig D Ig G1 Ig G2 Ig G3 Ig G4 Ig A1 Ig A2 VVVVV V V V VVV V _ . o +секреторный -ТК компонент 5 доменов Н (тяж.цепи) Структура пентамер, мономер димер (s) мономер мон. удерживаемономер мый J-цепью тетрамер Валентность 5 (10) 2 (Ig G4 - 1) 2,4,8 2 2 пентамер мономер мономер-2 мономер мон. димер - 4 FcR Fc ь R Fc g R Fc a R Fc e R Субклассы ь 1, ь 2 g 1 g 2 g 3 g 4 a 1, a 2 - - тяжелых -сывороточный цепей (плазменный) --мономер-80% -- димер -20% -секреторный % в сыворотке 10 75 15 0,25 % от Ig G 65 23 8 4 71 18 8 3 65-70 23-28 4-7 3-4 КонцентраG4-38,5 ция в сыво- 120 1200 400 3 ротке,мг% 60-280 800-1800 90-450 0,006-0,6 0,3-40 г/л 0,6-2,8 8-18 0,9-4,5 следы следы М. 950кД (1млн) 146кД (150кД) 380кД-секр. 200кД 184 900 140 160 -моно 180 200 Т полувыве- 5 23 6 2,5 3 дения 5 дней 18-23 дня 5-6,5 дней 2,3 дня 2,8 Электрофоретическая между ( g -глобулины) b b между подвижность a и b g slow(медл.) slow(медл.) a и b Термоустойчивость-56 о + + + - - Секреция - - + + - Функции 1-ая линия 2-ая линия обороны 1-ая линия 2-ая линия обороны обороны обороны слизистых слизистых АТ первичАТ вторичного ИО Секреторный Посредники Находят - ного ИО; Большинство противоинIg действия ся в ЦПМ изоагглюти фекционных антител; анафилаток плазманины АВ0; изоагглютинины Rh , синов на тических ревматоидLE фактор; тучные клеток ный фактор клетки (ПК) -цитотоксичность +++ + - - - (активация комплемента) Активация КПК КПК КПК Агрегирован - - комплемента +++ ++ + +++ - ные Ig A -- АПК -опсонизация +++ + - - - Фагоцитоз через Фагоцитоз через FcR Плохо фагоНе фагоциНе фагоИК через фрагменты + + цитируются тируются цит-ся комплемента Секреция - - + + - Fc-рецептоМ акрофаги , В-лимфоци ты , В-лимфоциты ТК ,макро- - ры на нейтрофилы ,тромбоциты, нейтрофилы, фаги,В-,Тклетках эозинофилы, базофилы,ТК альвеолярклетки, ба - ные макрозофилы,кл. +++ фаги Лангерганса эозинофилы тромбоциты Взаимодействие с б ел- +++ +++ - +++ ком А (St. aureus) Рецепторы +++ - +++ - - -макрофагов + -нейтрофилов -эозинофилов + -базофилов +++ -ТК +++ -тромбоцитов + -ЭК FcR на , -лимфоцитов + В-лимфоцитах 10% 40% 6% 1% Т-лимфоцитах 36-75% 10-20% клеток 5-6% 1% > при СКВ,РА,атопичесчаще на ких заболеваниях; миндалинах зе и саркоидозе Перенос -через пла- +++ ++ +++ +++ центу не- - + - - - полных АТ -через ГЭБ - Содержание внутри сосудистой 70 40 40 0 0 стенки, % Пассивная +++ - +++ +++ кожная аллер анафилаксия гич.АТ Уровень Острой -Бактерионосительстве, у кормящих аллергичес повышается инфекции, -аутоиммунных заболеваматерей (в ких, инф-х при сепсисе,РА ниях (многих) 5 раз), при заболеваинфек-ом -сифилисе (у взрослых) инфекциях ниях и памононуклео--лейшманиозе на слизисразитарных зе,малярии -сывороточном гепатите тых, РА, у инвазиях паротите, -постинфекционном цирро сифилисе, хр.гепатите зе гломерулонеспец-ом нефрите, язвенном неинф.язв. колите колите,новообразованиях в печени. IgA-нефропатии Уровень бактериоИД аутоиммунснижается носительных зб- ? при стве Дефицит Рецидивирующие гнойные --- Дефицит заболевания Ig G4 Уровень - max январь декабрь фев.-апрель - min июль июнь авг.-окт. (Т.о., основные функции антител: 1. АТ-зависимый фагоцитоз (АТ= опсонины ) - основная функция. 2. АТ-зависимый комплементарный лизис (КПК) (АТ=лизины) 3. АТ-зависимая цитотоксичность (К-лимфоциты и др. лейкоциты) 4. В некоторых случаях АТ могут самостоятельно нейтрализовать некоторые чужеродные агенты.

Например, - токсины (противоботулинические, противостолбнячные, противодифтерийные, противогангренозные антисыворотки) - ферменты (эстеразы змеиного яда = гюрзы ...; коагулазу...) - АТ способны блокировать прикрепление вирусов к клеткам-мишеням. - В основном в условиях in vitro АТ агглютинируют (склеивают) микробы и другие клетки (эритроциты). Тогда их называют агглютининами. - Регулируют силу иммуннного ответа (связывание и активация АГ).) ДОПОЛНИТЕЛЬНО Ig M М. 900 кД. Составляет 5-10% от общего количества Ig. Т 1/2 - 5-6 дней. Ig M - это первые антитела, появляющиеся после первичной антигенной стимуляции, и последние, исчезающие в стареющем организме. Ig M являются основным рецептором для АГ на мембране зрелых В-лимфоцитов и мощным активатором системы комплемента. Не адгезируют на моноциты. Ig M обладают выраженными гемолитическими свойствами. /?/ К антителам этого класса относятся: - антитела Вассермана - гетерофильные антитела - ревматоидный фактор - холодовые агглютинины - изогемагглютинины системы АВО. На мембране В-лимфоцитов Ig M экспрессируется не в пентамерной форме, а в виде их 8S-мономеров. /7074/ Возрастные особенности Наличие у новорожденных свидетельствует об внутриутробной инфекции. АТ-ми против энтеробактерий являются в основном Ig M. Так как Ig M не проходят через плаценту, поэтому новорожденные не защищены от кишечных инфекций. Ig G /6584/86/ М. 150 кД; Содержание - 11-15 г/л; Т 1/2 - 21-24 дня. Ig G - 'поздние' АТ, появляющиеся на более поздних сроках после первичной антигенной стимуляции, при вторичном ИО, длительном контакте с антигеном. Он активно транспортируется через плаценту и играет важную роль в защите новорожденного от инфекции, является активатором системы комплемента. /7074/ Ig G1 - 70% + С. Синтезируется в ответ на белковый АГ./7678/86/ Функции: противоинфекционные противовирусные, противобактериальные АТ), противоаллергические, противотоксические АТ. Дефицит: Повышенная восприимчивость к инфекциям.(Дефицит Ig G1 + G3 --- рецидивирующие респираторные инфекции.) Ig G2 - 20% Синтезируется в ответ на ПС-ый или НКП-ый АГ. /7678/86/ Индуцирует АТ-ЗКЦ макрофагов, эозинофилов против паразитов (шистосом). /430/ Вызывает дегрануляцию ТК.-? Функции: аутоАТ --- аутоиммунные расстройства типа гемолитической анемии. АТ к токсинам, ЛПС, вирусам.

Дефицит: отиты, пневмонии пневмококковой, клебсиельной-? этиологии, менингиты; снижение ИО на полисахаридные АГ; повышенная чувствительность к Гмикрофлоре, бронхолегочная инфекция, упорная диарея; васкулиты. Ig G3 - 8% + С --- агрегация --- активация АПК. Синтезируются преимущественно в ответ на белковые АГ.-? Функции: противоинфекционные АТ. Дефицит: сниженная продукция ИФ --- повышение чувствительности к вирусным инфекциям.

Лечение: сложно замещать из-за быстрого выведения из организма ( Ig G4 - 2% + ТК. Образует ИК значительно меньших размеров, чем Ig G1. Функционально 1-валентны. /3642/87/ Уровень коррелирует со степенью десенсибилизации организма при лечении аллергических заболеваний.

Уровень Ig G4 стимулируется при хронической аллергенной стимуляции. /6484/86/ Синтезируются преимущественно в ответ на белковые АГ.-? Функции: противопаразитарные, аллергические АТ; антитела к факторам ССК. /6504-с.127) Дефицит: снижение ИО на столбнячный анатоксин.

Уровень Ig G повышается при многих аутоиммунных заболеваниях (тиреоидит, СКВ, неспецифическом язвенном колите, синдроме Сьегрена) и др.

Трансплацентарная передача иммуноглобулинов - см. возрастные особенности иммунитета (ИС-онтогенез) Ig A Различают 3 формы Ig A 1. сывороточный, имеющий мономерную структуру (80% всех АТ), 2. сывороточный димерный Ig A. (Л Т.А. ) 3. секреторный Ig A (в крови - 1%) состоит из двух мономеров, соединенных J-цепью, и секреторного компонента гликопротеидной природы. /7074/ Секреторный фрагмент защищает иммуноглобулины от разрушения протеолитическими ферментами. М. мономера - 160 кД, димера - 380 кД. Т 1/2 - 7 дней. По структуре тяжелых цепей выделяют Ig A1 и Ig A2. /2752к/ Ig A cоставляют 10-20% всех сывороточных иммуноглобулинов. Часть Ig A попадает в общую циркуляцию, но большая его часть остается местно _на слизистых оболочках . и служит защитным иммунологическим барьером.

Синтез лучше стимулируется локальной (а не системной) инфекцией. Ig A синтезируется - в плазматических клетках, находящихся преимущественно в подслизистых тканях, - на слизистой эпителиальной поверхности дыхательных путей и - кишечного тракта, - почти во всех экскреторных железах.

Секретируется эпителиальными клетками в секреты слизистых, желчь ... Ингибирует АТ-ЗКЦ, фагоцитоз. Ig A не способны активировать комплемент, что ведет к отсутствию повреждающего действия ИК на слизистые. /2316к/97/ Секреторный Ig А элиминирует АГ невоспалительным способом. (Защита собственных АГ от иммунного воспаления.) Ig A в кишечнике образуется в ПК собственной пластинки слизистой. Они проникают через межэпителиальные пространства и здесь в апикальной части на поверхности клеток соединяются своей альфа-цепью с секреторным компонентом, синтезирующимся в эпителиальных клетках.

Последний представляет собой низкомолекулярный гликопротеид с молекулярной массой 60 кД. /1365к/94/ Ig A обладают высокой устойчивостью к протеазам, что делает возможным его функционирование в секретах слизистых оболочек. /2316к/97/ Имеются сведения, что дефицит Ig A cопровождается повышенной склонностью к аутоиммунным заболеваниям. (Л Т.А. ) Содержание Ig A повышено при РА. (Л Т.А. ) Поскольку Fc a R на фагоцитах мало, ИК с Ig A выводятся из кровотока плохо. При некоторых условиях Ig A подавляют активацию комплемента антителами Ig G. /2350к/ Секреторный Ig A защищает слизистые оболочки от патогенных микробов, создавая препятствие для их прикрепления к эпителиальным клеткам. (Л Т.А. ) Ig A в 8 раз активнее Ig M по отношению к E.c. и в 2 раз активнее Ig G. (Л Т.А. ) Механизм антимикробного (защитного) действия Ig A: 1. блокада антигенных молекул адгезии, 2. связывание и инактивация ферментов бактерий 3. связывание и инактивация токсинов бактерий 4. опсоническая функция отсутствует (чтобы фагоциты не перебрасывали микробы внутрь организма): Fc-рецепторов к Ig A на фагоцитах почти нет. sIg A фиксируются на поверхности эпителиальных клеток и таким образом препятствует адгезии микроорганизмов, проникновению в организм их токсинов, пищевых и бактериальных аллергенов и других чужеродных антигенов. /1365к,2316к/97/ Антитела, синтезируемые лимфоидными образованиями кишечника, играют несколько разную роль.

Основная функция Ig А - иммунное исключение, т.е. ингибиция проникновения растворимых антигенов и колонизация бактерий и вирусов.

Антитела класса Ig G в секретах ассоциированы с воспалением, поддерживают иммунопатологическое состояние при заболеваниях слизистой. /1313/ Ig A-протеазы (М. 60-62 кД; металл-содержащий фермент, Zn-?) продуцируют - клебсиеллы - серрации - протеи - гарднереллы - гонококки - Str. pneumonia - Str. sanguis - Haemophiles influenzae - менингококки - бордетеллы (пертуссис) - уреаплазмы. /2752к/ Ig A молока (см. лекцию по возрастным особенностям ИС) Ig E М. 190кД (константа седиментации - 7,7-8 S); 12% углеводов; Т 1/2 - 2,3 дня.

Содержится в нормальной сыворотке человека в следовых количествах (0,01-0,2 мг% = 0,1-0,2 мг/л = 0,0001-0,0002 г/л) F c e R - лектиноподобная молекула.

Представляют вторую линию обороны в слизистых (Ig E-ПК содержатся гораздо в большей степени в слизистых, чем в селезенке). Ig E представляет собой класс антител с высоким сродством к коже, лейкоцитам и другим клеткам. Ig E связывается Fc-фрагментом с рецепторами мембраны тучных клеток и базофильных гранулоцитов и при последующем соединении с антигеном вызывает их деградацию с высвобождением гистамина. /7074/ Особенностями Ig E являются - 5 доменов тяжелой цепи - система клеток, продуцирующих Ig E, локализуется в подслизистом слое тканей (бронхиального аппарата, ЖКТ) и кожи; - Ig E синтезируется с самой медленной скоростью; синтез стимулируется гораздо меньшими дозами АГ, чем необходимо для Ig G и М; - синтез имеет автономную регуляцию (Тх и Тs). [ Синтез Ig E ПК в ответ на тимусзависимые АГ.] Свойства - Реакция АГ-АТ на поверхности ТК или базофилов вызывает высвобождение ряда БАВ (гистамина, гепарина, ЛТ А4,В4,С4, ФАТ). Т.е. играет роль в немедленной и замедленной гиперчувствительности (формировании атопической экземы); -- Гистамин расширяет артериолы (местно или генерализованно), суживает бронхи, повышает проницаемость сосудистой стенки, что способствует удалению из организма иммунных комплексов и антигена.- ??? (Л Т.А.) - Участвуют в элиминации паразитов. Живые паразиты являются мощными стимуляторами биосинтеза Ig E. --- Цитотоксичность (АТ-ЗКЦ) --- изгнание паразитов под действием гистамина и/или серотонина.

Гельминты способны выделять особый защитный фактор, препятствующий дегрануляции ТК (за счет стимуляции накопления в них цАМФ). Контролируемая местная анафилактическая реакция, возникающая на месте повторного введения гельминта или его личинки, увеличивает проницаемость сосудов и способствует инфлюксу клеток, осуществляющих эффекторные реакции. Ig E и Ig G4 имеют оппозитные функции при паразитарных инфекциях: Ig E опосредует АТ-зависимую деструкцию паразитов, Ig G4 блокирует такую деструкцию. /7388/92 - с.144/ - неспособность преципитировать АГ in vitro - неспособность фиксировать комплемент - Клиническое значение экспрессии CD23 ( _Fc e R .) на клетках Лангерганса ; /7559/ - Гипотеза о новой роли Ig E: Ig E + АГ --- АПК (АГ-презент.клетки) --- обеспечивает максимально генерализованный захват АГ. Синтез стимулируется - МАТ к CD40 в присутствии _ИЛ-4 ., - ИЛ-4 в присутствии моноцитов, - ИЛ-4 в присутствии Тх (переключает синтез с Ig M на Ig E). - гидрокортизоном, Синтез тормозится - Тs - п -ИФ под действием ИЛ-4 (продукция п -ИФ уменьшается у больных СПИД и у больных с синдромом гиперпродукции Ig E). - Pg E 2 и - TGF b (Т-клеточный фактор роста-?) - BCGF (В-клеточный фактор роста-?)- 12 кД Ig E+АГ (ингибиторов синтеза Ig E) ТК ------- ИЛ-4 --- Тх --- ИЛ-4 торможение синтеза Ig E > экспрессии CD23 (Fc e R) высвобождение раств-ых IgEсвязывающих фрагментов --- стимуляция синтеза Ig E (Тх + В-лимфоциты) (Ауто-АТ к Ig E функционально гетерогенны и могут обладать противоположными свойствами: как опосредовать освобождение гистамина ТК, так и предотвращать его (удаление Ig E с рецепторов ТК). /7559/) АТ субклассов Ig G4 и Е имеются только у в/в зараженых гемофиликов и не определяются у сексуально зараженных гомосексуалистов. /7388/92/ F c e R F c e R (CD23-АГ) содержится на ТК, базофилах, Ти В-лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах (в отличие от других FcR относится не к Ig-му, а к лектиновому суперсемейству). /318/ Аффинитет к Ig E на лимфоцитах слабее, чем на ТК и базофилах. /318/ Рецептор представляет собой gp 80-90 кД - 3 субъединицы, погруженные в мембрану. Ig E + АГ --- выделение гистамина; затем кэппинг ИК. Возрастные особенности Синтез начинается у 11-недельного плода. До рождения уровень чрезвычайно мал, после рождения постоянно растет, достигая максимума к 10-15 годам (более значителен прирост с 45 дня жизни до 5-летнего возраста). Показатели Ig E у взрослых довольно стабильны, однако начиная с 50лет наблюдается постепенное снижение уровня сывороточного Ig E. /7543/84/ Ig D М. 186кД (184 кД). (Константа седиментации - 7S&) Т 1/2 - 3 дня. 11-14% углеводов.

Концентрация в сыворотке непостоянная, но обычно не более 1%. (Л Т.А. ) Ig D. Биологические фукнции изучены мало. Ig D наряду с Ig M является главным поверхностным рецептором В-лимфоцитов.

Мембранный Ig. Является рецептором для АГ. Межклеточный мессенджер в сетевой регуляции ИО. Индуцирует и поддерживает иммунологическую память и толерантность. Это АТ к пенициллину, ДНК, инсулину. - ? Уровень всех АТ резко снижен при ИД (иммунодефицитах) - агаммаглобулинемии - нефрозах (потере белка) - кахексии - тиреотоксикозе - лечении антибиотиками и цитостатиками - гемолитической анемии - заболеваниях менингококковой этиологии Уровень повышается - при миеломной болезни СУБКЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ Антитела не могут нейтрализовать внутриклеточные антигены, поскольку они способны проникать через плазматическую мембрану.

Однако если иммуноглобулины присоединяются к молекулам-носителям (трансферрину,WGA), то происходит адсорбционный эндоцитоз.

Внутри клеток фрагменты антител расщепляются через несколько часов. /6190/92/ Гетерогенность АТ Число разновидностей АТ в организме порядка 100 млн.

Механизмы гетерогенности (разнообразия) АТ: - множественность зародышевых сегментов Ig генов - гибкость системы рекомбинаций - ассоциация тяжелых и легких цепей.- соматические мутации - рекомбинации внутри семейства V-генов Их сумма --- теория комбинаций = теория зародышевых линий . - генная конверсия (преобразование самих генов) = теория со - матических мутаций.

Генетические аспекты 3 кластера кодирующих генов: k, д и ген тяжелой цепи: -легкой цепи каппа - во 2 хромосоме; -легкой цепи лямбда - в 22 хромосоме человека; -тяжелых цепей - в 14 хромосоме. 'Один ген =/= одна полипептидная цепь' Гены Ig формируются из 3 элементов - V - вариабельного; - С - константного - J,D - cоединительные части гена = cоединительные гены (от англ. Join - cоединять; diversity - разнообразие) L-цепи кодируются тремя генными сегментами: 1. вариабельным - V L 2. константным - C L 3. соединительным - J L Н-цепи кодируются четырьмя генными сегментами: 1. вариабельным - V Н 2. константным - C Н 3. соединительным - J Н 4. - ' - - D Н Экзоны - кодирующие участки генов; интроны - некодирующие участки генов. В гипервариабельных участках частота замен аминокислот особенно велика. V D C J ДНК ~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~ cплайсинг --- ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ = иРНК L-цепи КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ Мембранные антитела: (Рис. ) - /7328/91/ \ // ========= = ========= - трансмембранный участок ========= = ========= - цитоплазматический участок Разнообразие АТ В-клетки мыши могут продуцировать не менее 10 млн. разнообразных антител. Одну и ту же антигенную детерминанту может распознавать 1 тысяча различных антител, хотя при стандартном тестировании отвпета мыши на определенную детерминанту выявляют обычно 5-10 разных антител. /6814/85/ Рецепторы Различают 3 класса Ig G-связывающих структур: FcR I, II и III типов. _ FcR _FcR для Ig G . (Fc п R) можно разделить на 3 основных класса. 1) Fc-гамма-RI (СD64) Количество рецепторов (1 типа) на моноцитах и нейтрофилах увеличивается в 5-10 раз в присутствии интерферона (гамма-ИФ). /2459к/ Fc-гамма-RI определяется на моноцитах/макрофагах и активированных интерфероном нейтрофилах. У Fc-гамма-RI обнаруживается очень сильный аффинитет для мономерных форм Ig G. /2459к/ Сила присоединения различных субклассов к Fc-гамма-RI убывает в следующем порядке: IgG1/IgG3/IgG4/IgG2. По структуре рецептор - ГП с М. 72кД. Считалось, что главная функция этого рецептора состоит в реализации киллерных рекций типа АТ-ЗКЦ. Роль в фагоцитозе также невелика. /2459к/ Ауто-Ig G1, взаимодействуя с моноцитарными антигенами, мобилизуют ионы кальция и способствуют генерации супероксидов. /2459к/ У лиц с полним отсутствием первого типа рецепторов для Ig G патологии не выявлено. /2459к/ Экспрессию рецептора усиливают гамма-ИФ, С5а, снижают - глюкокортикоиды. /2459к/ 2) Fc-гамма-RII (СD32) Рецепторы 2 типа представлены на широком спектре клеток (фагоцитах крови, В-лимфоцитах, тромбоцитах, ЭК, клетках трофобласта плаценты). Рецепторы являются низкоаффинными, поэтому не взаимодействуют с мономерным Ig G. Лигандами для Fc-гамма-RII являются опсонизированные Ig G-частицы или агрегаты Ig G. /2459к/ Сила связывания различных подклассов Ig G с рецептором убывает в следующем порядке: Ig G1>IgG2=IgG4>IgG3. Из-за низкой аффинности рецепторы второго типа не насящаются полностью Ig-ми, а остаются свободными для опсонизированных форм белка (с последующей _АТ-ЗКЦ .). Под влиянием протеолитических ферментов аффинность рецепторов значительно усиливается. /2459к/ 3) Fc-гамма-RIII (СD16) На макрофагах и ЕКК Fc-гамма-RIII являются трансмембранными, на нейтрофилах прикреплены к клеточной мембране через фосфатидиоинозитоловую гликановую связь. /2459к/ Рецептор появляется только на активированных ТФР-бета клетках. /2459к/ Fc-гамма-RIII легко реагирует с Ig G1 и Ig G3 и совсем не способен присоединять ни Ig G2, ни Ig G4. М. рецептора - 55 кД. Эти рецепторы являются главными, если не единственными структурными единицами, через которые осуществляется _фагоцитоз .. /2459к/ ИЛ-4 негативно регулирует (даун-регуляция) экспрессию рецепторов 1-3 типов. /2459к/ _FcR для Ig А . (Fc a R) FcR для Ig А имеются на альвеолярных макрофагах. У этих рецепторов выявляются те же свойства, что и у других Fc-рецепторов. Так, через Fc-альфа-R происходит побуждение к фагоцитозу, начинается продукция супероксидных радикалов и осуществляется АТ-ЗКЦ. На поверхности ПМЛ рецепторы могут вступать в кооперативные взаимоотношения с рецепторами для Ig G и таким образом усиливать фагоцитарную активность фагоцитов в отношении мишеней, сенсибилизированных Ig G или Ig A. /2459к/ _FcR для Ig Е . (Fc-эпсилон-R=Fc e R) ИЛ-4 индуцирует FcR для Ig Е на моноцитах.

Кортикостероиды снижаюют количество рецепторов. /2459к/ Различают 2 вида рецепторов - Fc e RI и Fc e RII. Fc e RI - высокоаффинные рецепторы, располагающиеся в основном на ТК и базофилах; Fc e RII (CD23) - низкоаффинные рецепторы, имеющиеся на поверхностных мембранах различных клеток, включая моноциты, альвеолярные макрофаги и В-лимфоциты. /2459к/ Лиганды, связываясь с Fc e R усиливают освобождение эйкозаноидов, ферментов, продукцию радикалов, выработку ИЛ-1. /2459к/ Тип Взаимодействие клетки - акцепторы-? рецептора с доменом Ig FcRI СН2 моноциты М.72кД Ig G1,3,4 FcRII СН3 моноциты,тромбоциты,нейтрофилы,В-лимМ.40кД Ig G1,3 фоциты --- связывание FcRIII СН2 нейтрофилы,эозинофилы,ЕКК,К-лимфоциты М.50-70кД Ig G1,3 моноциты,макрофаги, --- связывание --- передача сигнала ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С АНТИГЕНОМ (перенести в гуморальный ИО) АВИДНОСТЬ - способность образовывать прочное соединени с антигеном (жадность). АФФИНИТЕТ - сродство (прочность соединения - сила связи). Авидность и аффинитет антител повышается со временем после иммунизации в ходе ИО. Непрерывная (секвенциальная) Прерывистая последовательность аминокислот Рис. (яблоко в руке) Взаимодействуя с АГ АТ образуют иммунный комплекс /ИК/: ЦИК - циркулирующие Гуморальный АГ+АТ = ИК ПИК - преципитирующие (преципитат - осадок) Клеточный АГ + многие АТ --- клеточные ИК ИК ГУМОРАЛЬНЫЕ ИК КЛЕТОЧНЫЕ ИК ЦИК ПИК агглютинация (циркули- (преципити- 'подвижных' клеток рующие) рующие) (в основном in vitro) + тромбоциты о > / о / о / > о о о о> / о / V > + нейтрофилы V о / V о о V V о V > --- ПОЛ о о / V + о /о о / К-лимфоциты --- деструкция о V о о о о> о о V / / V V > фагоцитоз, ССК ЦИК ПИК ЦИК регенерация локальные фибриновые и преципитация солюбилизация тромбоцитарные тромбы ЦИК ПИК ЦИК АПК Разрастание Хроническое соединительной воспаление КПК ткани ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАТОГЕНЕЗ ИММУНОКОМПЛЕКСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: С5а --- хемотаксис нейтрофилов , активация ТК ---гистамин С3в, С5в --- фагоцитоз (ЦИК) --- --- высвобождение лизосомальных ферментов (ПИК) васкулит --- деструкция окружающей ткани --- ССК МАК --- ПОЛ --- активация гемостаза --- тромбы (лок.-?) ИК (Fc-фрагмент) --- фагоцитоз --- + тромбоциты---АТ,РО,тромбоцитарные локальные тромбы Например, сывороточная болезнь и др. иммунокомплексная патология.