Иммунопатология (гипо-, гиперчувствительность)

Неатопики - больные с повышенной чувствительностью II-IV типов. (Наследственная предрасположенность не имеет существенной роли.) /2870к/99/ (Схема ИО) ИО ТН1 ТН2 Тк В-лимфоциты В-лимфоциты Г ЗТ Ig M, G ПК ? к АГ N i к другим ИЛ-4 ИЛ-5 количества АГ кол-во Ig E Ig M,G Ig A повышены нормально к АГ N i к другим ИК ИК количества АГ кол-во -при заболевании повышены нормально ИК-ая патология Реакция немедленного реакции Тк типа (аллергия) (замедленного типа) Выраженная реакция замедленного типа (реакция на туберкулин) тормозит развитие аллергических проявлений (атопии). /2870к/99/ У детей с выраженной реакцией IV типа реже были атопические заболевания, ниже уровни Ig E в крови, ниже содержание ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-3 и выше уровень гамма-ИФ по сравнению со школьниками, у которых эта реакция была слабо выраженной или отрицательной. /2870к/99/ Т.о., деление на повышенную и сниженную реактивность ИС весьма условно. /с/ - При гиперсинтезе определенного класса АТ может наблюдаться недостаток АТ других классов - ИС 'выбирает' предпочтительный (для наиболее сильного АГ) вид ИО при параллельном ослабевании функционирования клонов лимфоцитов других специфичностей. В 6 ПК 6 АТ 6 реализация ИО АГ 6 ИО (элиминация АГ) 6 Память+АГ 6 ИО Тк (CD8+) 6 реализация ИО ЧувствительРеактивность ИС Чувствительность ИС ность ИС 6 реактивность (первичный ИО) вторичного ИО Нарушение афферентного звена --- ИД Действие эфферент- (- гипер Ig D,M,E -синдромов) ного звена --- воспаление (будет рассмотрено ниже) ИО на АГ может быть нормальным, сниженным ( ИД). РЕАКТИВНОСТЬ ИО ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ НОРМАЛЬНАЯ ГИПОРЕАКТИВНОСТЬ с особенносГНТ (АТ) ГЗТ (Тк) тями инфекциИД АРЕАКТИВНОСТЬ= (гуморальклеточонного и проИммулологическая ного ИО) ного ИО тивоопухолевотолерантность (?) = В-зависимая =Т-зависимая го иммунитета (отсутствие ИО) - 3 - гиперчувстгиперсувствительность вительность _Первичный или Вторичный или Реакции Реакции _наследственный приобретенный могут развиваются -гуморального ИО - физиологическая развиться через 1-2 -клеточного ИО --беременность через нессуток (дети нежизнеспо- --возрастная колько минут собны) - патологическая --воспаление --голодание --прием иммунодепрессантов --следствие иммунопролиферативных заболеваний --пр.

Аллергические, Реакции цитотоксиИммунокомплексная анафилактические ческого-цитолитипатология (ПИК) реакции ческого типов (иммунокомплексные (аутоиммунные болезни) Ig E (сенсибилизаболевания) Ig M, Ig G1, G3, A зирующие) Ig G1 - Ig G3 Ig G4 (несенсибилизирующие) I тип II тип III тип ГНТ Классификация Джейлла и Кумбса (P.Gell и R.Coombs,1969), основанная на патогенезе (I-IV типов) ГНТ I типа - аллергические, анафилактические реакции (опосредованы Ig E) ГНТ II типа - реакции цитотоксического-цитолитического типов (аутоиммунные заболевания). Опосредованы Ig G1, Ig G3 и Ig G2. ГНТ III типа - иммунокомплексная патология (иммунокомплексные болезни), опосредованные ЦИК и ПИК, образованными Ig M, Ig G1, Ig G3, Ig A. Для реакций I-III типов характерна полиморфноядерная инфильтрация, экссудация; развивается только в тканях, богатых сосудами. ГЗТ (IV тип гиперчувствительности). Реакции IV типа протекают с мононуклеарной (моноциты, лимфоциты) клеточной инфильтрацией.

Реакция может развиваться и в бессосудистых тканях. Ig Eне зависимые реакции (II, III, IV) называют анафилактоидными. /2550к/ I II III IV Одновалентный АГ - + - + /?/ Многовалентный АГ +++ + +++ + Примечание: одновалентный антиген, по-видимому, способен вызвать лишь аутоиммунную патологию, связанную с блокадой (или активацией) рецепторного аппарата клетки. /с/ _Чаще реакции смешанного типа - Анафилатоксия (I и III тип) - Реакция на лекарственные препараты может быть всех 4 типов.

Препарат + клетка 6 2 тип - ' - 6 Ig E 6 - 1 тип - ' - + белок 6 -- 3 тип Например, лекарственная гемолитическая анемия. _ КРИТИКА КЛАССИФИКАЦИИ ДЖЕЙЛА И КУМБСА /с/ Само понятие гиперчувствительности весьма условно.

Примеры. - Нормальная реакция ИС на прекрестные АГ или АГ _забарьерного отгана (при травме) рассматриваются как гиперреактивность. - Образование АТ к АГ забарьерного органа (допустим, при травме) является нормальной, естественной реакцией ИКК на вновь появившийся ('перед их взором') антиген. - Реакция ИС на разные АГ и даже разные дозы одного и того же АГ разная, поэтому часто подразумевается гиперчувствительность не всей ИС, а _определенного вида ИО .. Соответс- - 4 - твенно, торможение функционирования всей ИС (всех видов) лекарственными препаратами противоествественно и чревато инфекционными осложнениями. - Если, допустим, к возбудителю образовалось много антител, следствием чего явилось образование ИК (например, агрегаты _HBsAg в крови при гепатите В .), состояние, на наш взгляд неользя рассматривать как гиперчувствительность, несмотря на явную иммунокомплексную патологию. - _Антифосфолипидный синдром - ГЗТ - это нормальная реактивность Тк. /с/ - В данную классификацию не включены иммунопролиферативные заболевания ? -- первичные (ИД) -- вторичные (гранулемы) /с/ - Заболевания, связанные с иммунопотологией часто смешанного типа -- Саркоидоз - заболевание неизвестной этиологии, ассоциированное с поражением лимфоидной ткани и формированием гранулем (сочетание иммунопролиферативных процессов и ГЗТ-?) - ИК-ая патология (все 3 типа реакций - I-III) - ИК-опосредованные [ИК=АГ+АТ] -- ИК Ig E+аллерген на тучных клетках; -- собственная клетка + АТ = клеточных иммунный комплекс; -- ЦИК,ПИК - гуморальные ИК) - Обычная функциональная активность Тк воспринимается за повышшенную (гиперчувствительность - ГЗТ) ЭФФЕКТОРЫЕ РЕАКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПОВРЕЖДЕНИЕМ (ў ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ) Отметим, что понятие гиперчувствительности (как и ГНТ, ГЗТ) устарели и не отражают суть происходящих в организме процессов. ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ к одному или группе антигенов по гуморальному ИО по клеточному ИО (немедленного типа) (замедленного типа) Все реакции можно классифицировать как 1. немедленные (обусловленные антителами) 2. замедленные (обусловленые Тк) 3. промежуточные (например, реакция Артюса) 4. смешанные (например, лекарственная непереносимость: препарат 6 Ig E 6 1 типа, препарат, сорбирующийся на клетку 6 2 и 4 типа, препарат + белок плазмы 6 3 типа. АГ в крови в интерстиции На клетках В плазме На клетках На волокнах В тканевой -осколков кл. жидкости -гумор-х комп. На HLA На др. На ТК-IgE На HLA На др. ЭК - баз.-I - др.- II IV III I IV II III III (коллагенозы) L[+] ИК ГУМОРАЛЬНЫЕ ИК КЛЕТОЧНЫЕ ИК Фиксированные СвободноциркуЦИК ПИК клетки + АТ лирующие клетки ^ + АТ: ГНТ III типа (ТК+Ig E--- - 'одиночные' ИК I тип) - агглютинаты -- эритроцитов -- микробов -- др. клеток ГНТ II типа - 5 - ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА (АТ) Негативная роль АТ 1. Развитие аутоиммунитета (перекрестные реакции с АГ возбудителей заболеваний); 2. Развитие аллергических реакций на вирусные и бактериальные аллергены (аллергический аспергиллез, аллергический компонент глистных инвазий, лепры, вирусных заболеваний) 3. Антитела могут 'конкурировать' с клеточным иммунитетом, прерятствуя защитному действию киллеров (индукция имунологического отклонения). Факторы риска лекарственных иммунных осложнений 1. Отягощенная наследственность аллергическими заболеваниями. 2. Длительное и бесконтрольное самолечение лекарственными препаратами, либо травами. 3. Длительные грибковые заболевания ( чаще всего вызывается аллергия к пенициллину). 4. Необоснованное применение антибиотиков и других химопрепаратов. 5. Неправильно выбранная доза антибиотика, либо растворителя, либо способа введения. 6. Повторное введение лекарственного вещества. 7. Недооценка проб на индивидуальную совместимость организма к вводимым лекарственным препаратам. 8. Раннее искусственное вскармливание. /1629к/ Лекарственная непереносимость ( Лекарственная болезнь ) Выявляется у 4% лиц, обследованных на аллергические заболевания. /2266к/ Лекарственная болезнь может развиваться про типу истинных аллергических реакций, либо по типу псевдоаллергических реакций. По данным А.Н.Кудрина и соавт. /1985/, аллергические реакции возникают на - препараты пенициллинового ряда (40%), другие антибиотики (13%), - рентгеноконтрастные средства (13%), - анальгин и амидопирин (12%), - анестетики (11%) , витамины группы В (9%), - формалин (2%). /1629к/ Методы диагостики лекарственной непереносимости: - аллергологический (клинический) анамнез, - кожные пробы - провокационные аллергические пробы - лабораторные методы (тесты дегрануляции ТК). /2266к/ Метод химических эритрограмм (под влиянием химического гемолитика эритроциты разрушаются быстрее). РТМЛ. Лимфоциты больного реагируют на присутствие препарата выбросом лимфокинов, изменяющих миграцию лейкоцитов. /2266к/ 1 ТИП. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ-АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ История Термин 'аллергия' ввел в 1906г. австрийский педиатр Пирке для обозначения измененной чувствительность и реактивность организма по отношению к тому или иному веществу, т.е. это приобретенная, специфически измененная готовность организма на реакцию антиген-антитело, регулируемую генетическими факторами.

Аллергия (allos - другой, иной; ergon - действие, греч.; аномальная реакция) - иммунная реакция организма, сопровождающаяся повреждением собственных тканей. Для облегченного восприятия материала аллергией нами будут обозначаться лишь реакции, обусловленные Ig E-зависимой активацией тучных клеток (гистамином). Атопия (от греч. atopia - странность; topos - место, положение) - общее название аллергических болезней, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации. (= I тип) Например, поллинозы, аллергический ринит, крапивница.

Заболеваемость аллергией возрастает. В развитых странах аллергией страдает 10-30% (10-20%) населения. (У больных аллергией снижена вероятность развития опухолевых заболеваний.

Рожденные в _апреле . и мае заболевают в 2 раза чаще.) Среди детей, осо- - 6 - бенно в регионах с высокой степенью загрязнения среды продуктами антропогенной деятельности, заболеванмость аллергией может превышать указанную величину в 1,5-2 раза. Около 40% больных детей страдают бронзиальной астмой, наблюдается четкий рост числа первичных больных при выявлении аллергических заболеваний. /2322к/97/ Прирост заболеваемости бронзиальной астмой составляет 60%, по некоторым промышленным районам - 200-300% за 15 последних лет. /2275к/94/ Попадание в организм АГ вызывает его повышенную чувствительность к АГ - сенсибилизацию.

Сенсибилизация - это состояние повышенной чувствительности организма к аллергенам. - Сенсибилизирующая доза АГ - стимулирующая синтез Ig E. - Разрешающая доза АГ сопровождается развитием анафилактического шока. _Заболевания, феномены, состояния: - Аллергия - Анафилактический шок ('I типа') - Синдром Лайелла (=некролиз эпидермальный токсический; = синдром ошпаренной кожи) - токсико-аллергический дерматоз инфекционной или медикаментозной природы, характеризующийся внезапным бурным некрозом поверхностных участков кожи и слизистых оболочек с образованием крупных вялых пузырей на фоне эритемы, которые быстро вскрываются; сопровождается явлениями тяжелой общей интоксикации. _Кожные пробы 1) Проба Прауснитца-Кюстнера - реакция пассивной сенсибилизации кожи (в настоящее время на людях не используется). При подкожном введении здоровому реципиенту сыворотки крови от больного и последующем введении в эти места исследуемых аллергенов развивается реакция воспаления. (Жили в Германии два друга, у одного из них была аллергия на рыбу, второй - медик ввел себе в область живота сыворотку первого и после 'приема' рыбы у него вокруг места введения появились области покраснения, зуд.) 2) Скарификационные кожные пробы /КП/ 3) Внутрикожные пробы (для выявления сенсибилизации к аллергенам). 4) Аппликационные КП АЛЛЕРГЕНЫ (>200 тысяч аллергенов) Аллергией страдает 20% населения Земного шара. I. ЭНДОАЛЛЕРГЕНЫ - тепловая аллергия (на перегрев), - 'на УФ' (ожоговые белки), - на физнагрузку - на стресс II. ЭКЗОАЛЛЕРГЕНЫ 1) Растительного происхождения.

Официально зарегистрировано 600 (598) видов аллергических растений.

Поллинозы на пыльцу.

Количество пыльцы в воздухе max ранним вечером и min утром, поэтому период активной деятельности надо перенести на утренние часы.

Пыльца деревьев: ива, ольха, тополь, лещина, береза, дуб, клен, ясень, рябина, вяз, липа, ильм.

Пыльца хвойных деревьев: сосна, лиственница, ель, пихта, кедр.

Пыльца злаков: овес, рожь, пшеница, пырей, рис, овсянница, ежа, амброзия, тимофеевка, мятлик; загряжняющие зерно продукты животного, токсического, химического характера (аллергия на пшеничную или овсяную муку). Растения, вызывающие фитодерматозы: крапива, середка тополя, волчье лыко, одуванчик, марь, паслен, лебеда, полынь. /7538/91/ Аллергены цитрусовых - какие-то белковые компоненты кожуры мандарин, лимонов, апельсин. Лук, клубника, малина, земляника, соя ... Чай, кофе, шоколад.

Ваниль, горчица, гвоздика, миндаль, корица, мускатный орех, чеснок, сельдерей, перец. 2) Животного происхождения - кожный эпителий животных (перья и пух птиц, 'шерсть' животных 6 пуховые и шерстяные изделия) - корм для аквариумных рыбок (сухие рачки и дафнии) - морские продукты, особенно богатые иодом - мед, яйца, рыба и икра, свинина, куриное мясо, - 7 - - молоко (ф-лактальбумин, казеин) - 7% аллергий у детей; У кипяченого молокааллергические свойства резко падают (меняется стурктура белков). Молоко заменяют кефиром, творогом и пр. Сыр. - яды насекомых - препараты крови, лечебные сыворотки. 3) микробного происхождения (антибиотики, пневмококки, дрожжи /аллергия на хлеб/, стафилококки, стрептококки, споры плесневых грибов - ГП (М. более 40 кД). /..../86/, вакцины, паразиты 4) химического происхождения - краски, лаки, моющие средства, косметика (только 20% косметических средств безопасны в отношении аллергии /1652к/), - лекарственные препараты (сульфаниламиды, новокаин, дикаин и др. анальгетики, анестетики /аспирин, анальгин/), [анальгетики - блокируют болевую чувствительность; анестетики - подавляют любой вид чувствительности] - отходы химического производства /профессиональные болезни/, - рентгеноконтрастные вещества - дезинфецирующие средства и пр. [5) физического происхождения (см. аутоаллергены).] 6) Промышленная, бытовая и библиотечная пыль. - клещ домашней пыли Проба на аллергены: за рубежом накладывают манжету на предплечье в 40 ячейками, в каждой их которых один из основных аллергенов. Время выдержки - ? Через 1-2 сут оценивается зона покраснения.

Соответствующая ячейка содержит аллерген для данного человека.

Фотосенсибилизацию могут вызвать тетрациклин, фенотиазин, сульфонамид, пероральные антидиабетические средства, уретические средства, галогенизированные салициламиды и др. /1407к/ Регуляторы аллергических реакций Стимуляторы Механизм действия (факторы, способствующие проявлению аллергичесиких реакций) ТН2-лимфоциты (=Тх) - АГ - CD40L Связывание CD40 на В-клетках лигандом CD40L, эксп- (или АТ рессированным на активированных Т-клетках, обеспек CD40) чивает второй сигнал, необходимый для переключения на синтез Ig E. Действие CD40L может быть замещено in vivo МАТ-ми к CD40. /2546к/99/ - См. рис. ИЛ-4 Переключает продукцию Ig M/D на Ig E ПК-ми в присутствии Т-лимфоцитов как с CD4, так и с CD8-маркерами /2861к/ ИЛ-13 Идентичен по структуре на 30% интерлейкину 13. Взаимодействует с ИЛ-4R. Запускает синтез Ig E. ИЛ-4 и ИЛ-13 являются решающими в индукции синтеза Ig E. /2546к/ ФАТ (фактор Стимулирует высвобождение гистамина из базофилов. активации /2861к/ тромбоцитов) ИЛ-5 Усиливает индуцированную ИЛ-4 продукцию Ig E. /2861к/ В большой концентрации вызывает освобождение небольшого количества гистамина. /2861к/ ИЛ-5 стимулирует образование эозинофилов из их предшественников. ИЛ-6 Потенцирует синтез Ig E& /2861к/ CD23 Связывающие Разные по свойствам /2861к/ Ig E фактор и др. _Фактор . Образуется макрофагами, лимфоцитами, ЭК-ми, тромбо- _выделения . цитами при действии митогена или АГ. /2861к/ _гистамина (ФВГ) ИЛ-3 Повышает количество ТК, базофилов, эозинофилов . /2861к/ (Наряду с ИЛ-4,5, ГМ-КСФ) В большой концентрации вызывает освобождение небольшого количества гистамина. /2861к/ ГМ-КСФ В большой концентрации вызывает освобождение небольшого количества гистамина. /2861к/ Фактор роста - ' - . Образуется в Т-клетках. базофилов ТК и базофилы сами способны выделять ИЛ-3, ИЛ4, ИЛ-5, ИЛ-6, ГМ-КСФ. Этот процесс происходит местно - 8 - и усиливает аллергические реакции. Кроме того, ТК синтезируют HLA II и могут презентировать АГ /?/, что способствует стимуляции продукции Ig E. /2861к/ ЛТ С4,D4,Е4 Медленно реагирующая субстанция анафилатоксии (спазм бронхов) Микрофлора ЖКТ У больных атопической бронхиальной астмой повышен уровень ИЛ-4, Ig E, ФНО-альфа, ИЛ-1-бета и ИЛ-8. /2624к/99/ Тх2 поддерживают неуместный или, возможно, вредный для адаптации ответ на окружающие аллергены, усиливают аллергические реакции. /2545к/99/ ИЛ-4 ^ CD40 6 CD40L В-лимфоцит HLA 6 --TCRf Тх2 Ингибиторы Механизм действия (факторы, тормозящие проявление аллергичесиких реакций) CD8+ Т-лимфоциты (=Тs) ИЛ-2 Подавляет синтез Ig E, индуцированный ИЛ-4. Одновременно тормозится выраобтка Ig G4. /2861к/ Гамма-ИФ Ослабляет синтез Ig E (механизм отличен от действия ИЛ-2). /2861к/ Подавляет синтез ЛТ А4 (=лейкотриена А4), тем самым препятствует образованию ЛТ С4 и В4. Альфа-ИФ ИЛ-12 Pg Е 2 и др.

Связывающие Разные по свойствам /2861к/ Ig E факторы Фрагменты FcR для Ig E. /2861к/ КортикостеУменьшение образования ИЛ-4. /2861к/ роидная терапия ИЛ-10 Предотвращает ИЛ-4-индуцированный синтез Ig E путем ингибиции вспомогательной функции _моноцитов .. /2262к/98/ ИЛ-8 Селективно ингибирует Ig E-продукцию ПК-ми, индуцированными ИЛ-4-ом. /2262к/98/ ИЛ-12 Регулируюет уровень секреции ИФ-гамма, ИЛ-4 и ИЛ-10 антигенспецифическими лимфоцитами. /2262к/ Не влияют: - ИЛ-1 (однако в присутствии оксида дейтерия индуцирует выделение гистамина из ТК /2861к/) - ? Т-лимфоциты со сторого ограниченным профилем цитокинов способствуют усилению и пролонгации ответа на различные АГ. _ Регуляторами являются . продукты Тх0 и Тх2-лимфоцитов (CD4+ клеток) /2545к/99/: - ИЛ-4 - Ил-5 - ИЛ-10 - ИЛ-13. _Индукция Ig E ответа .: /2546к/ Аллерген + поверхностный АГ В-лимфоцитов Интернализация комплекса и процессинг АГ Представление АГ Т-хелперам Активация Т-клетки Секреция ИЛ4 и ИЛ-13 Экспрессия на Т-клетке CD40L (лиганда CD40) Cвязывание СD40 на В-клетке с CD40L на Т-клетке Активация транскрипции Запуск переключающей на специфическом рекомбинации на синтез регионе Ig локуса Ig E - 9 - Синтез и секреция Ig Е КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ Механизм Ig E (реагин)-опосредованных реакций связывается с тучными клетками (=ТК,мастоциты), базофилами, эозинофилами, нейтрофилами, макрофагами, тромбоцитами и др.

Взаимодействие с АГ ведет к разрушению мембраны этих клеток, выделению медиаторов, от количества и качества которых зависит характер заболевания. ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ (МАСТОЦИТЫ), БАЗОФИЛЫ Тучные клетки дифференцируются из моноцитов при участии Т-клеточных лимфокинов и встречаются не только в дерме кожи, но и в слизистых оболочках.

Накапливаются данные о том, что тучные клетки участвуют вовзаимодействиях ИКК разных лимфоидных органов, а также в неспецифических воспалительных реакциях, в репаративных тканевых процессах и др. /1652к/ ТК являются АПК-ми. _Активаторы ТК .: - фрагмант С5а комплемента, - лиганды Fc e R /аллерген + Ig E/, - ацетилхолин. L[+] Y Y V V Гистамин, ТК гепарин, ФАТ,фактор хемотаксиса эозинофилов Лейкотриены ФАТ - тромбоцитарные тромбы 6 ишемия 6 отек выход Лейкотриены 6 отек, хемотаксис плазмы Гистамин 6 отек, покраснение повышение онкотического давления в интерстиции нарушение микроциркуляции 6 локальная ишемия Гистамин 1) расслабляет гладкомышечные клетки артериол, -- локальный выброс 6 повышение проницаемости сосудистой стенки 6 отек Местная реакция (рвота, диарея, контактный дерматит) -- генерализованная активация по всему организму 6 падение АД 6 летальный исход Общая реакция (крапивница, анафилактический шок) 2) сокращает гладкомышечные клетки бронхов 6 асфиксия ТК содержат в среднем по 300-400 гранул с медиаторами. Ig G4 функционально одновалентен, поэтому реакцию высвобождения ТК не вызывает-?. Медиаторы ТК (тучных клеток) /1711к/ L[+] Первичные медиаторы ТК Вторичные медиаторы (депонируются и выделяются (синтезируются после активации из гранул) клетки; de novo) - Гистамин - Метаболиты АК (=арахидоновой - гепарин кислоты) 6 ПОЛ - хондроитинсульфат -- Pg Д2-?, Pg E2, Pg F 2 ф - хемотаксические факторы -- ЛТ С4,Д4,Е4 (=МРС-А) -- ФХН (факторы хемотак- -- ФАТ (агрегация тромбоцитов, сиса нейтрофилов) хемотаксис лейкоцитов) при холодовой аллергии 6 тромбы 6 трофические -- ФХЭ (фактор хемотаксиса деструктивные процессы эозинофилов) /1714к/ - Лизосомальные ферменты - ИЛ-3,4,5,6,8 -- гидролазы (кислые) - Брадикинин -- протеазы (нейтральные) ---триптаза (расщепляет С3в, С3а) Примечание: серотонина в ТК человека нет (есть у грызунов и в тромбоцитах человека). - 10 - L[+] Y V ТК Гистамин ПОЛ, Фактор хемотаксиса Фактор хемотаксиса ФАТ эозинофилов 6 нейтрофилов асфиксия гистаминаза, отек АТ,РО арилсульфатаза, Выделение лизосоПОЛ ЛТ С4,Д4,Е4 = МРС-А мальных ферментов (=SRS-A), ПОЛ ПОЛ Инфильтрация полиморфоядерными лейкоцитами 6 локальный некроз Фагоциты + гистамин 6 сброс рецепторов для фибронектина 6 резкое падение фагоцитарной активности ТК 6 ФАТ 6 синтез эндопероксидов, Pg E2 и F2, ТХ А2 тромбоцитами кролика. /7997/78/ Этапы: разрыхление мембраны, разрушение мембраны формирование гранулемы (при хронических процессах) Роль микрофлоры (и некоторых других факторов) аллергических реакциях Способствующие факторы Механизм действия Иммунные механизмы - Многие бактерии, вирусы Потенцирование АГ-обусловленного -- Helicobacter pylory высвобождения гистамина и других -- пенстатин А актиномицетов БАВ -- вирус гриппа типа А (нейраминидаза и пр.) -- герпесвирусы Неиммунные механизмы - Анальгетики Угнетают активность циклооксигеназы и сдвигают метаболизм АК в направлении образования лейкотриенов /2870к-с.101/ - Нарушение механизмов инактивации гистамина - окисление диаминооксидазой - метилирование азота в кольце - окисление моноаминооксидазой или подобными ферментами - метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи - связывание с гликопротеидами плазмы крови, гистаминопексия - Нарушение функции печени Перенесенные заболевания - вирусный гепатит - сепсис - малярия - брюшной тиф Отравление - грибы - ССl 4 (четыреххлористый углерод) Перенесенная ранее тяжелая глистная инвазия - описторхоз - др. - Поступление гистамина с пищей Значительное количество гистамина - в ферментированных сырах - в колбасе 'Салями' - в консервах - пивных дрожжах - маринованной сельди - шоколаде - Гистамин микробного происхождения, дисбактериозы - Гемофильные бактерии, Индуцируют выделение гистамина Candida albicans (больных из ТК in vitro бронхиальной астмой), гемолитические E.coli, гемолизины и ФЛ СГП - 11 - (от больных с ожогами) , St.aureus (протеин А), Взаимодействие белка А с Ig E /?/ пептидогликаны, тейхоевые кислоты, ЛПС некоторых м/о - Гистаминобразующие бактерии Продукция гистамина окружающей среды, контаминирующие продукты питания (opt рН 5,4, t o 20-40 o С) -- Klebsiella pmeumonia, максимальный выход гистамина -- M.morganii -- непатогенные психрофильные бактерии (Photobacterium phosphoreum) -- Klebsiella oxytoca, -- Proteus morganii, -- Enterobacter aerogenes - E.coli, клостридии Продуцируют гистамин в небольших количествах - Микробы с гистидин-декарбоксилазной активностью (сальмонеллы, гафнии, провиденция, цитробактер,вибрионы, Str.facium, Str.mitis, LactoГистамин в кисломолочных продуктах, bacterium bulgaricus, L.planсосисках, сырах, колбасах tarum, L.buchneri, Propionibacterium, зеленящие стрептококки) -- in vivo Acinetobacter Pseudomonas Serratia Corynebacterium Brevibacterium Staphylococcus Micrococcus (кожи) Однократное применение с пищей 40мг гистамина сопровождается ощущением жара в горле, покраснением лица, головной болью, тошнотой и рвотой. В дальнейшем могут развиться мигрень, появиться язвы в различных отделах ЖКТ. Концентрация гистамина более 59 мг на 100 г продукта может быть опасной для человека.

Органолептически гистамин не выявляется. В последние годы гистаминобразующие бактерии выявляются в подуктах с помощью ДНК-зондов и PCR. /2851к/ Значительное количество гистаминпродуцирующих бактерий содержится в тушках замороженного голубого тунца (концентрация до 1500мг на 100 г рыбы). /2851к/ - У больных с атопической экземой, детей с кожными проявлениями аллергии имеются значительные изменения в составе кишечной микрофлоры (дисбактериоз). Восстановление кишечной микрофлоры часто сопровождается трансформацией положительных провокационных аллергических проб в отрицательные. /2851к/ - У 95% детей при вдыхании воздуха со степенью чистоты, равной 1, повышалась эффективность лечения бронхиальной астмы; восстановление микроэкологииВДП в этих условиях наблюдалось в 3-4 раза быстрее, чем у больных в обычных стционарах. /2851к/98/ - Многие антигистаминные препараты обладают выраженной антимикробной активностью в отношении стафилококков, энтеробактерий, грибов, анаэробных бактерий. /2851к/ - Назначение 460 детям (в возрасте 1 месяца-14 лет) с различными проявлениями аллергодерматоза кисломолочного бифидумбактерина или лактобактерина сопровождалось клиническим выздоровлением соответственно 63 и 50% больных.

Препятствующие факторы Механизм действия Неиммунные механизмы - Некоторые углеводы Связываются с лектиновыми рецеп- (бета-метил-D-гликозид, торами ТК, базофилов --- комплекс, бета-метил-D-маннозид, блокирующий связывание с микробами N-ацетилглюкозамин, и выброс гистамина D-галактоза, D-глюкоза и др.) - Диаминоксидаза-позитивные Расщепление гистамина (гистамимикробы наза, вероятно, идентична -- псевдомонады диаминоксидазе) -- эшерихии -- серрации -- протеи -- сарцины - 12 - Т.о., микробный фактор в значительной степени определяет количество свободного гистамина в организме человека. ТРОМБОЦИТЫ Рецептор для Ig E есть на тромбоцитах. + АГ 6 - высвобождение митогенов для гладких мышц; - фактор, индуцирующий пролиферацию фибробластов (морфогенез); - опосредуют инфильтрацию эозинофилами. /1715к/ _ Проявления аллергии I . АЛЛЕРГИЯ 1. ПИЩЕВАЯ 2. РЕСПИРАТОРНАЯ (алиментарный путь (респираторный путь сенсибилизации) сенсибилизации) (Ig E) (Ig E, Ig G4) - ангиоэдема - аллергический ринит - крапивница (сыпь, - бронхоспазм мелкочешуйчатые высыпания) (анафилактический - атопический дерматит (экземы) шок) (развивается при длительном - бронхиальная действии аллергена) (аллергическая) астма - нарушение функций жкт - сенная лихорадка /?/ - уртикарные сыпи - некоторые формы лекарственной, промышленной и бытовой аллергии 3. КОНТАКТНАЯ /С/-? - конъюнктивит 4. НА ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ /?/ - пенициллин, новокаин и пр. _ Проявления 1. Быстрая фаза (длиться первые 3 часа после поступления аллергена) - медиатор-обусловленные (патохимические) реакции. 2. Поздняя фаза - результат обильной клеточной инфильтрации (отек больше, чем в раннюю фазу). _ Профилактика и лечение Гипосенсибилизация более 70 лет является основой лечения аллергий респираторного тракта. _1. Препараты, оказывающие действие на иммунную стадию - Влияющие на процесс образования Ig E. /2275к/ -- Иммунотерапия.

Гипосенсибилизирующая вакцинация - повторное введение увеличивающихся доз аллергена.

Получение чистых индивидуальных аллергенов, прерывистые повторные инъекции экстратов АГ на адъювантах повышение интервалов между инъекциями. (Это традиционная иммунотерапия аллергенами.) СИТ (гипосенсибилизация) заключается в преимущественном инъекционном введении в организм больного возрастающих доз аллергенов, к которым установлена повышенная чувствительность, с целью ее снижения, что приводит к уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов аллергического респираторного заболевания при естественной экспозиции аллергена.

Впервые этот метод был разработан в 1902-1911гг. для лечения полинозов врачами госпиталя Святой Марии в Лондоне. /2624к/99/ Точные механизмы лечебного эффекта неизвестны.

Эффект может быть обусловлен 1) изменениями в ИС (блокада Тх2-ответа), а следовательно, в блокаде индукции цитокинов - ИЛ-4,5, ответственных за развитие аллергии. В то же время происходит индукция Тх1, прдуцирующих гамма-ИФ, который является антагонистом ИЛ-4, что приводит к снижению гиперпродукции Ig E. /2624к/99/ --- Увеличение выработки ИЛ-2, гамма-ИФ (ингибиторы формирования ТН2 и синтеза Ig E). /2861к/ 2) Образование ' _блокирующих' АТ класса Ig G . (преимущественно Ig _G4 .). Эти АТ лишены сенсибилизирующего действия и обладают аллергенсвязывающей функцией (вступают в ' _конкурентную' борьбу c Ig E .. Вследствие этого механизма Ig E не связывается с аллергеном на тучных клетках и базофилах и не происходит выброса медиаторов аллергического воспаления. /2624к/99/ 3) 'Блокирующие АТ' могут выполнять функцию антиидиотипических АТ в отношении Ig E, т.е. связывать 2 мо- - 13 - лекулы Ig E, фиксированные на ТК и базофилах, имитируя таким образом действие аллергена. /2624к/ 4) Блокада связывания Ig E c высокоаффинными рецепторами Fc-эпсилон-RI. /2624к/99/ 5) запуск синтеза Ig G блокада АГ до подхода к ТК /?/ Предположительно индуцируется либо толерантность на АГ, либо образование Ig G, 'перехватывающих' в кровотоке аллерген до подхода к тучным клеткам.

Изменения уровня и соотношения Ig E и Ig G не коррелируют с клиническим эффектом (роль изотипов АТ /=классов/ неясна). /2545к/99/ Многочисленные исследования описывают прямое действие иммунотерапии сверхиммуногенными дозами аллергена на уровень аллергоспецифических Т-клеток.

Иммунотерапия аллергенами пыльцы трав вызывает угнетение аллергенспецифической пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови, не коррелирующей с уровнем специфических сывороточных антител у этих пациентов. /2545к/99/ Успешная иммунотерапия аллергического ринита и аллергии к яду пчел ассоциирована со снижением продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 и изменением соотношения ИЛ-4/гамма-интерферон CD4+ Т-клеток-продуцентов. /2545к/99/ Иммунотерапия ведет к толерантности эпитопспецифических периферических Т-клеток без очевидной ингибиции функций В-клеток и продукции специфических Ig E и Ig G. /2545к/99/ Иммунотерапия экстрактами, хотя и эффективна, несет риск Ig E-опосредованной системной реакции, сопряженной с введением нативного аллергена. Риск уменьшается при терапии, направленной на активность специфических Т-клеток (эпитопами аллергена и пр.). /2545к/99/ - Введение per rectum (запуск пероральной толерантности). /?/ - Индукция иммунологической толерантности (супрессией синтеза Ig E адъювантом Фрейнда; переводом АГ в толерантную форму (использование аллергоидов), т.е. формирование клеток- _супрессоров .). - Влияющие на синтез ИЛ-ов, участвующих в Ig E-ответе. /2275к/ -- Блокада ИЛ-4 (МАТ, инактивация ИЛ-4 растворимым рецептором для ИЛ-4 /внеклеточного домена/) /2546к/ В опытах с 'выбиванием' гена продемонстрировано, что при невозможности продуцировать ИЛ-4 тормозится способность синтезировать Ig E. Мыши, дефицитные по гену для ИЛ-4, утрачивают свойство образовывать аллерген-специфические противопаразитарные Ig E. В меньшей степени, но все же подавлялся синтез Ig G1. Продукция других изотипов не нарушалась. /2546к/ --- Блокада рецептора для ИЛ-4 (ИЛ-4R) --- Предупреждение взаимодействия ИЛ-4 с рецептором (использование мутантной формы ИЛ-4) /2546к/99/ - - Г _амма-ИФ . (прямой антагонист ИЛ-4 в ИЛ-4-индуцированной продукции Ig E). -- ИЛ-10 предотвращает ИЛ-4-индуцированный синтез Ig E путем ингибиции вспомогательной функции моноцитов, -- ИЛ-8 селективно ингибирует Ig E-продукцию ПК-ми, индуцированными ИЛ-4-ом -- ИЛ-12, регулируюет уровень секреции ИФ-гамма, ИЛ-4 и ИЛ-10 антигенспецифическими лимфоцитами. /2262к/98/ - Влияющие на связывание Ig E c Fc(Е)-рецепторами. /2275к/ -- Введение Fc-фрагмента Ig E -- Введение 1-валентного аллергена -- Введение анти-Ig E -- Модификация антигенных детерминант аллергена _2. Препараты, оказывающие действие на патохимическую стадию. - Стабилизаторы мембран клеток-мишеней аллергии. /2275к/ Соединения, тормозящие активацию этих клеток (влияющие на поступление и либерацию ионов кальция, на синтез и обмен медиаторов аллергии, на систему аденилатциклаза-цАМФ-фосфодижстераза). /2275к/ -- Гормональная терапия (преднизолон и пр.) Кортикостероиды уменьшают образование ИЛ-4. /2861к/99/ -- Препараты кетотифен, кромогликат натрия (интал) угнетает освобождение медиаторов из ТК. /2275к/ _3. Препараты, оказывающие действие на патофизиологическую _стадию .. /2275к/ - Антагонисты медиаторов аллергии (гистамина, серотонина, ЛТ-ов, ФАТ). /2275к/ -- антигистаминные средства (цетиризин = зиртек) /2275к/ -- бронхолитики - Соединения, снижающие чувствительность эффекторных тканей к аллергии (стимуляторы бета-адренорецепторов, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы М-холинорецепторов). /2275к/ 4. Препараты, оказывающие действие одновременно на различные стадии аллергического процесса - _ полифункциональные (глюкокортикостероиды, кетотифен). /2275к/ - 14 - 5. Препараты, влияющие на индуктивную фазу иммунных и неиммунных реакций - Аутовакцина --- снижение числа бактерий на коже, улучшение общего состояния /2851к/98/ II. Анафилаксия 1) Локальная (разрешающая доза АГ) Пассивная кожная анафилаксия Овери: нормальному животному в/кож вводят АТ сенсибилизированного животного; затем в/в - АГ + краситель (синий Эванса) 6 локальная активация ТК (=тучных клеток) 6 гистамин 6 расширение сосудов 6 локальное посинение кожи. 2) Генерализованная 6 анафилактический шок Анафилактический шок возникает через несколько секунд - 2 часа от момента контакта с аллергеном. /2867к/94/ Ни доза, ни способ введения не играют решающей роли. /2867к/ Чем меньше времени прошло от момента поступления инициации, тем тяжелее клиническая картина шока: наиболее неблагоприятно развитие шока через 3-10 минут. /2870к/ В течении шока могут отмечаться 2-3 волны резкого падения АД. /2870к/ L[+] III. Псевдоаллергия (=неспецифическая аллергическая реакция; = анафилактоидная реакция /анафилактоидный шок/) - патологический процесс, опосредованный активацией ТК (клинически похожий на аллергию), но не имеющий иммунной стадии своего развития.

Проявления: - повышение проницаемости сосудов, отек, - воспаление - спазм гладкой мускулатуры - разрушение клеток крови - Круглогодичный ринит - крапивница - отек Квинке (псевдоаллергический) - ? - периодические головные боли - нарушение функции ЖКТ в виде метеоризма, урчания, болей в животе, тошноты, рвоты, диареи, - Бронхиальная астма - Сывороточная болезнь (активация агрегированными белками системы комплемента) - Анафилактический шок - Избирательное поражение отдельных органов. /2870к/ Псевдоаллергические реакции протекают без участия антител. В этих случаях различные агенты разрушают базофилы, тучные клетки, из которых выделяется гистамин и другие шокогенные вещества.

Инициация псевдоаллергических реакций - Гистаминовый тип псевдоаллергии -- под действием лекарственных препаратов - Нарушение активации системы комплемента (С5а, С3а, С4а, Ва). - Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты _Следствия возможной генерализованной _активации тучных клеток /ТК/ Аллергическая/ Псевдоаллергические анафилактическая реакции реакция Анафилактический Анафилактический III типа шок I типа (Анафилактоидный шок) _Анафилатоксин . Прямые активаторы Активаторы ^ тучных клеток Сенсибилизация КПК АПК организма аллерген ^ ^ С5а 6 Ig E-FcR Тучные С5аR 5 клетки Генерализованный выброс гистамина 6 Спазм бронхов ^ ^ Расслабление гладкоОдышка мышечных клеток сосудов ^ Падение АД - 15 - ^ Ишемия (ацидоз) 6 Экспрессия ЭК-ми ^ тканевого фактора Снижение сердечного (=фактора III выброса ( 6 смерть) =тромбопластина) Отек 5 повышение проницаемости ^ (в т.ч. сосудистой стенки мозга ( 6 смерть) Активация ^ ^ свертывающей Ишемия мозга Повышение вязкости крови системы крови ^ (гематокрита) Рвотный ^ ^ рефлекс, Истощение судороги, Еще большая сердечная антикоагулянтов парезы, недостаточность ^ параличи ТГС (тромбо- = Сосудистый коллапс геморрагический ^ синдром) Летальный исход 5 ^ ^ Гипоксия ^ Нарушение регуляторных механизмов, обмена веществ (При расстройстве нейрогуморальной регуляции вазодилатация может смениться вазоконстрикцией, которая еще больше дезорганизует периферическое и центральное кровообращение /2867к/94/ ^ Необратимые изменения ^ Летальный исход Летальный исход в 10-20% случаев. Т.о., активация ТК и базофилов приводит к высвобождению медиаторов (гистамина, МРС-А=лейкотриенов), что определяет падение АД и сокращение бронхов.

Аллергические реакции Псевдоаллергические реакции - Опосредованы Ig E-ТК - Не опосредованы Ig E -- активация _через рецепторы С5аR, АХR (действие нецитотоксических, селективных факторов) -- действие неселективных, _цитотоксических факторов (непосредственное действие на ТК) Активаторы тучных клеток /ТК/ - _ Аллергены . , запускающие синтез - _ Активаторы системы комплемента повышенных количеств Ig E (приводящие в появлению С5а) -- растительного происхождения -- Клеточные и гуморальные ИК , --- пыльца образованные Ig M и Ig G1,G3 --- компоненты пищи -- Агрегированные белки, в т.ч. Ig -- животного происхождения -- С-РБ-лиганд (ПС СStr. и др.) -- рыба, яйца, мед -- Комплексы полианион-поликатион -- белки эпителия животных (гепарин-протаминсульфат...), НК, полиамины -- Элементы деструкции -- Миелин (АПК) -- Опсонизированные антителами микробы -- Многие компоненты микробов -- 'Заплесневелое сено' -- Пыльца хлебных злаков -- микробного происхождения -- Полисахариды микробного и --- антибиотики (на пенирастительного происхождения циллин шок развивается (ЛПС, зимозан, декстран, у 1-16% лиц) инулин) -- лекарственные препараты -- ряд лекарственных препара- --- аналоги пенициллина - тов амидопирин, анальгин --- витамины --- дрожжи (хлеб) --- гормоны --- споры плесневых грибов -- ряд синтетических соедине- -- клей ний -- ферменты -- Неспецифические протеазы, - 16 - фактор Хагемана -- Ряд липидов (ЛПС) -- Кристаллы урата -- Холестерин -- Сигаретный дым -- Волокна асбеста, -- пыль -- Хлопковая пыль -- Радиографические контрастные среды -- Гемодиализные мембраны _Активации СК способствует - недостаток ингибиторов СК ( 6 'выкрутка' компонентов = истощение) -- фактора I -- C1-In -- стабилизаторы конвертаз комплемента --- С3b/С4b-Nef (нефротические факторы - аутоантитела к конвертазам) --- Фактор CFB-III яда кобры -- ряда мембранных ингибиторов (при длительной ишемии) 6 лизис собственных клеток -- нейраминидаза вирусов - _Непосредственные активаторы ТК -- Рецептор-оповредованные ( селективные ) --- С5а (+С3а, С4а, Ва) --- ацетилхолин --- полиамины (вещество 48/80), кальциевые ионофоры, катионные белки лейкоцитов -- Непосредственные ( цитотоксические ) --- Токсины насекомых (пчелиный яд) --- Многие пищевые продукты (многие из них могут быть истинными аллергенами - рыба - томаты - яичный белок - клубника, земляника - шоколад и др. --- Многие химические вещества - опиаты - курареподобные соединения - рентгеноконтрастные агенты - детергенты - сильные кислоты и щелочи - органические растворители - некоторые антибиотики (полимиксин В) - кровезаменители (дектсраны и др.) - протеазы (трипсин, химотрипсин) --- Физические факторы - замораживание-оттаивание - высокая температура - ЭМИ (ионизиирующая радиация, рентгеновские лучи, ультрафиолет) - Нет зависимости между дозой - Есть зависимость между дозой аллергена и выраженностью аллергена и выраженностью реакции реакции - Количество аллергена, - Количество аллергена, вызывающее вызывающее реакцию, минимальреакцию, относительно большое но - Кожные тесты с аллергеном - Кожные тесты с аллергеном положительные ложноположительные или отрицательные (опосредованные через комплемента) - Уровень Ig E повышен - Уровень Ig E в пределах нормы - Специфический Ig E выявляется - Специфический Ig E отсутствует - Реакция Праустница-Кюстнера - Реакция Праустница-Кюстнера положительная отрицательная (отсутствие специфического Ig E в сыворотке больных) - Атопические заболевания в - Атопические заболевания в семье и семье и у самого больного у самого больного редки часты /2870к-с.113/ - 17 - - Аллергическая реакция не раз- - Псевдоаллергическая реакция может вивается после первого введеразвиться после первого введения ния АГ. антигена. - Быстрое снижение симптомов после введения антигистаминных препаратов. /1629к/ Анафилактический шок (шок I типа, ГНТ I типа) представляет собой тяжелую системную реакцию, опосредованную через немедленную гиперчувствительность типа I или III. Ч возрастом увеличивается тяжесть и частота развития анафилактического шока (увеличение сенсибилизации 'тучных клеток' различными агентами с возрастом) Клиника Вид аллергена не влияет на клиническую картину. По сочетанию симптомов, времени развитя, тяжести последствий течение анафилактического шока разнообразно ('неповторимо'). - Молниеносное развитие Продпромальный период отсутствует. -- Тяжелый сердечно-сосудистый коллапс (тяжелая гипотензия / _АД . очень низкое или не определяется/) с длительной потерей сознания (в течение часа и дольше). _Пульс . нитевидный частый. _Тоны . сердца глухие, иногда не прослушиваются.

Тяжелый анафилактический шок в сочетании с сердечно-сосудистым заболеванием - потенциально летальная комбинация. /2870к/ _Дыхание . жесткое, сухие рассеянные хрипы. /2870к/ Вследствие ишемии ЦНС и отека мозга могут наблюдаться тонические и клонические _судороги, парезы, параличи .. _Вид больного: --- резкая бледность (иногда синюшность = цианоз) кожных покровов --- заострившиеся черты лица --- холодный липкий пот --- иногда пена изо рта Непроизвольная дефекация и мочеиспускание. /2870к/ Гиперкапния (повышенное содержание СО2 в крови и тканях). Гипоксемия (пониженное содержание кислорода в крови). Ацидоз. При последующем падении АД пульс не определяется, останавливается сердце, прекращается дыхание. /2867к/94/ Тяжелый анафилактический шок нередко заканчивается летально. - При нетяжелой анафилатоксической реакции -- гипоксемия, -- гипокапния. -- умеренное снижение АД с субъективным ощущением полуобморочного состояния. - Продромальный период (от нескольких секунд до часа) Шок начинается с 'малой симптоматики' /2870к/99/: -- чувство жара с резкой гиперемией кожных покровов -- общее возбуждение или наоборот чаще встречаемые -- вялость признаки -- депрессия -- беспокойство, страх смерти -- пульсирующая головная боль -- шум и звон в ушах -- сжимающие боли за грудиной -- кожный зуд -- уртикарная (иногда сливная) сыпь -- отеки типа Квинке -- гиперемия склер -- слезотечение -- заложенность носа -- ринорея -- зуд -- першение в горле -- спастический сухой кашель - Развитие шока (от нескольких минут до часа) -- спазм гладкой мускулатуры внутренних органов --- бронхоспазм (кашель, экспираторная одышка) --- спазм мускулатуры ЖКТ (спастические боли по всему животу, тошнота, диарея, рвота) --- спазм матки у женщин (боли внизу живота с кровянистыми выделениями из влагалища). -- отеки (явления усугубляется отеками слизистых оболочек внутренних органов (дыхательного и пищеварительного тракта) - 18 - --- при локализации отека на слизистой оболочке гортани может развиться картина _асфиксии --- при отеке пищевода отмечаются явления дисфагии -- прямое воздействие медиаторов на миокард --- тахикардия --- боли в области сердца сжимающего характера. /2870к/ -- Повышение вязкости крови 6 -- застой в капиллярах, -- повышение свертываемости 6 тромбоцитопения 6 фибриновые тромбы в легочных капиллярах -- агрегация лейкоцитов -- в некоторых случаях отмечено падение объема плазмы крови до 1/3 - Температура тела может снизиться на 1-5 о В течение анафилактического шока могут отмечаться 2-3 волны падения АД (с учетом этого все больные, перенесшие анафилактический шок, должны быть помещены в стационар на срок не менее 1 недели). Считать исход благополучным можно только спустя 5-7 сутки после острой реакции. /2870к/99-с.157,161/ - _ При обратном развитии реакции (выходе . из анафилактического шока) нередко в конце реакции отмечаются -- сильный озноб, иногда со значительным повышением температуры, -- резкая слабость, вялость, -- одышка, -- боли в области сердца. -- В результате ужаления перепончатокрылыми насекомыми при выходе из шока (через 30-40 минут) - нормализации АД может появиться --- генерализованный кожный зуд, --- крапивница. По-видимому артериальная гипотония тормозит развитие уртикарных высыпаний и реакций в месте ужаления. - После перенесенного анафилактического шока могут развиться _ осложнения . в виде -- аллергического ринита, -- нефритов -- диффузного поражения нервной системы -- вестибулопатии и др. /2870к/ -- Не исключена возможность развития поздних аллергических реакций.

Описана больная, у которой на 4-е сутки после перенесенного анафилактического шока на ужаление осой развился демиелинизирующий процесс. /2870к/ [Выход компонентов комплемента вместе с плазмой в интерстиций? /с/] В целях профилактики поздних осложнений больным следует в течение 10-14 дней проводит лечение глюкокортикоидами. /2867к/ После перенесенного анафилактического шока существует период невосприимчивости ( _ рефрактерный период . ), который длится 2-3 недели. В это время проявления аллергии исчезают или значительно снижаются. /2870к/ В дальнейшем степень сенсибилизации организма резко возрастает и клиническая картина последующих случаев анафилактического шока, даже если она возникает спустя месяцы и годы, отличается от предыдущих более тяжелым течением. /2870к/ При развитии анафилактического шока возможны его варианты с преимущественным поражением: - _кожных покровов . с нарастающим зудом, гиперемией, проявленияем распространенной крапивницы, _отеком . типа Квинке; - нервной системы ( _церебральный . вариант) с изменением ЦНС и симптомами психомоторного возбуждения, страхом, потерей сознания, судорогами с отеком головного мозга, клиническими проявлениями по типу эпилепсии; - органов дыхания ( _астматический . вариант) с доминирующим удушьем с развитием асфиксии в результате нарушения проходимости верхних дыхательных путей вследствие отека гортани и обструкции средних и мелких бронхов; - сердца ( _кардиогенный .) с развитием картины острого миокардита или инфаркта миокарда. /2867к/94/ 'Шоковыми органами' являются - у человека - бронхиолы, гортань и сосудистая система (сердечно-сосудистые расстройства); - у собаки - печеночные вены, кишечные расстройства (спазм гладкой мускулатуры) - у кроликов - легочные артерии, - у морских свинок - бронхи (спазм бронхов, эмфизема, отек легких); - у мышей и крыс - кишечник и сосуды (более чувствительны к серотонину, чем к гистамину). /259/ - 19 - Поскольку одним из сильных аллергенов являются АГ гельминтов, то существует мнение, что такая разрушительная и явно бесполезная форма ИО сохранилась с того времени, когда гельминты представляли серьезную угрозу для выживания человека. /2550к/ _Лечение шока: 1. Наложить жгут проксимальнее (выше) места ужаления или инъекции лекарственного вещества, вызывающего шок. Место введения аллергена (ужаления) обколоть 0,1% раствором адреналина (0,2-0,3 мл), приложить лед. В другой участок ввести еще 0,3-0,5 мл адреналина.

Адреналин /0,5-2 мг/ не способствует восстановлению циркуляторных нарушений, вызывая при этом тяжелые аритмии и даже фибрилляцию желудочков. /7654/87/) 2. Уложить больного в положение, которое предотвратит западение языка и аспирацию рвотными массами.

Обеспечить поступление свежего воздуха, дать кислород. /2870к/ 3. Сделать инъекции 2 мл кордиамина и 2 мл 10% раствора кофеина. /2203к, 2870к/ При бронхоспазме - в/в 10мл 2,4% раствора эуфиллина. /2203к/ 4. Если состояние больного не улучшается, в/в струйно следует ввести 0,5-1 мл 0,1% раствора адреналина в 10-20 мл 40% раствора глюкозы или изотонического раствора хлорида натрия (или 1 мл 0,2% раствора норадреналина; 0,1-0,3 мл 1% раствора мезатона /производное адреналина и норадреналина/). /2870к/99/ Общая доза малых дробных доз адреналина не должна превышать 2мл. 5. Если АД не нормализуется,необходимо наладить капельницу: в 300 мл 5% раствора глюкозы добавляют 1-2 мл 0,2% раствора норадреналина или 1% раствора мезатона, 125-250 мг любого из глюкокортикоидных препаратов, предпочтительно гидрокортизон-гемисукцинат, можно 90-120 мг преднизолона, 8 мг дексазона или 8-16 мг дексаметазона. При отеке легких дозы глюкокортикоидных препаратов следует увеличить. /2870к/ Не останавливает развитие шока и неврологических нарушений, летального исхода преднизолон /2г/. /7654/87/ (Диуретики при отеке легких на фоне коллаптоидного состояния /падения АД/ не использовать, т.к. происходит сгущение крови!) Для коррекции сердечной деятельности в капельницу вводят сердечные гликозиды (0,05% раствор строфантина или 0,06% раствор коргликона - 1 мл). Вводить со скоростью 40-50 капель в минуту. 6. Антигистаминные препараты лучше использовать после восстановления показателей гемодинамики, так как они сами могут оказывать гипотензивное действие, особенно пипольфен (дипразин). Их вводят для предотвращения или снятия кожных проявлений. /2870к/99/ Противогистаминные препараты - димедрол, папаверин. пипольфен, супрастин (в/мыш., при тяжелых случаях - в/в - 1 мл 2,5% раствора в 10 мл физраствора). /2203к/ При анафилактическом шоке, вызванном пенициллином, ввести однократно в/мыш. 1 млн ЕД пенициллиназы в 2 мл физраствора, а при шоке, вызванном бициллином, в течение 3 дней 1 раз в сутки вводить по 1 млн ЕД пенициллиназы. /2867к/ 7. Заместительная терапия (полиглюкин, реополиглюкин - не выходят в интерстициальное пространство из сосудов). [Хороший эффект дает быстрая инфузия 2 литров 50%-го коллоидного раствора декстрана-70 или крахмала с М. 450кД с 50%-ым лактатом Рингера.

Циркуляторные нарушения восстанавливались через 30 минут] - кровопускание для понижения давления (если много ушло кровезаменителя - ?) 8. При метаболическом ацидозе внутривенно капельно вводят 4 или8,4% раствор бикарбоната натрия в объеме 200-400 мл под контролем кислотно-щелочного состояния (рН). /2867к/ 9. При судорогах или выраженном возбуждении внутривенно вводят 2 мл седуксена (реланиум), дроперидол или другой нейролептик. 10. При остановке сердца и прекращении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), начинают непрямой массаж сердца. /2867к/ _Клинические пробы: - В/кожно аллерген сенсибилизированного животного 6 покраснение и образование волдыря (максимум через 30 минут) - Проба Прауснитца-Кюстнера (сывороткой больного сенсибилизируют кожу здорового человека). - под язык _Профилактика . шока: - Тщательный сбор аллергологического анамнеза. /2867к/ - Рациональное назначение лекарственных препаратов, исключающее _полипрагмазию . (= одновременное назначение множества лекарственных средств). Назначать все лекарственные препараты по строгим показаниям. /2867к/ - При назначении лекарств следует помнить о _перекрестных . ре- - 20 - акциях в пределах группы препаратов, имеющих общие детерминанты. /2870к/ - Санация хронических очагов инфекции. /2867к/ - Крайне осторожное проведение вакцинаций и серопрофилактики больным с отягощенным аллергологическим анамнезом. /2867к/ - Перед введением лечебных сывороток (или антибиотиков) определяются _кожные тесты . для выявления чувствительности к препарату. 1. В/кож. в область предплечья вводят 0,1 мл препарата (сыворотку, разведенную в 100 раз). Реакцию наблюдают в течение 20 минут. 2. При отрицательной реакции (диаметр папулы не более 0,9 см, краснота незначительная) вводят сыворотку в дозе 0,1 мл подкожно, а затем через 30-60 минут при отсутствии реакции - всю дозу сыворотки. При положительной реакции лечебная сыворотка вводится только по жизненным показаниями (при прямой угрозе жизни больного). - В каждом медицинском учреждении должен быть противошоковый набор ('шоковая аптечка'). /2870к/ - Медицинский персонал должен быть проинструктирован для оказания помощи при анафилактическом шоке. /2870к/ - Больные, ранее перенесшие анафилактический шок, должны иметь при себе карточку с указанием своего аллергена, а также анафилактический набор, который следует употребить в случае надобности. /2870к/ РЕАКЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С АТ-ЗКЦ И ОБРАЗОВАНИЕМ АУТОАНТИТЕЛ (в т.ч. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ-ЦИТОЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ) (II тип гиперчувствительности немедленного типа /ГНТ/ по классификации P.Gell и R.Coombs /1969/) _Заболевания, феномены, состояния: - Аутоиммунные заболевания - Гемотрансфузионные реакции - Перфорация лимфоидных образований при брюшном тифе /с/ Цитотоксические-цитолитические реакции обусловлены 1) _АТ-ЗКЦ - Аутоиммунные болезни (АТ-опосредованные с АТ-ЗКЦ) - реакция на АГ -- сомы клеток (миелиновые волокна в т.ч.) -- рецепторы клеток Цитотоксичность -- коллагеновые волокна Цитолитичность - реакция на агрегаты микробов, Цитотоксичность - реакция на иммунные комплексы Цитолитичность (начало патогенеза ИК-ой патологии - АТ-ЗКЦ) 2) БЛОКАДОЙ РЕЦЕПТОРОВ ( _ Антирецепторные реакции . ) - аутоиммунные болезни без АТ-ЗКЦ АТ блокируют, связывают клеточные рецепторы, что вызывает усиление или подавление функции клетки. /2300к/ Возможна либо блокада любых рецепторов с их последующим интернированием внутрь клетки, или сбрасыванием ('шеддинг') с ее поверхности, что в итоге ведет к гипорецепторности.

Возможно также прямое разрушение рецепторов антителами, так как они могут проявлять ферментативную протеолитическую (абзимную) активность. /2551к/98/ - ? АТ - блокируют продукцию веществ - остановка роста и деградации клеток - имитация любого регуляторного сигнала Заболевания: - _миастения . (блокада рецепторов для ацетилхолина антителами препятствует нейро-мышечной передаче импульсов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости) - _аутоиммунный сахарный диабет - тиреотоксикоз (АТ, ингибирующие связывание тиреотропина с рецепторами клеток). /2300к/ - болезнь Грейвза (АТ стимулируют клетки щитовидной железы) В патогенезе _диффузного токсического зоба . ведущую роль играет длительно действующий тиреостимулятор - антитело к рецептору тиреотропного гормона на клетках щитовидной железы.

Антитела обладают стимулирующим действием на тиреоцит, вызывая гиперпродукцию тироксина и трийодтиронина. При этом нарушается нормальная регуляция выделения этих гормонов по принципу обратной связи.

Клинически это проявляется симптомами тиреотоксикоза (Базедова болезнь). /2551к/ 3) СВЯЗЫВАНИЕ ГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ - внешнего фактора Кастла --- пернициозная анемия (недостаток витамина В12) - 21 - - С3Nef/C4Nef - - аутоантитела к С3в и С4в, к С3-конвертазе комплемента - нефротические факторы (стабилизаторы конвертазы) --- истощение комплемента ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (АТ-ЗКЦ) Ig G (реакция клеток через FcR, С1qR и рецепторы к фрагментам комплемента), Ig M (реакция клеток через комплементарные рецепторы). Рассмотрим 2 ситуации 1) Объект меньше фагоцита (условно менее 10 мк). В этом случает происходит АТ-зависимый фагоцитоз через FcR или комплементарные рецепторы, если АТ или объект способно активировать систему комплемента.

Примеры. - Аутоиммунная лимфоцитопения - Аутоиммунная тромбоцитопения - Аутоиммунная анемия 2) Объект иммунного лизиса не фагоцитируем (иначе индуцировалась бы реакция эндоцитоза) - объект условно более 10 мк (больше фагоцита) -- большинство собственных клеток (инфицированных, опухолевых-?) -- агглютинат микробов - объект плотно фиксирован (иммунокомплексный тромб, миелиновая оболочка нервных волокон, коллаген) + тромбоциты / ПОЛ > МПХ V > + фагоциты ФНО V > 6 ПОЛ + К-лимфоциты 6 деструкция фагоцитоз, ССК регенерация локальные фибриновые и тромбоцитарные тромбы Разрастание Хроническое соединительной воспаление ткани (фибробласты активируются фактором тромбоцитов и фибрином) Роль системы комплемента ограничена - в силу сосредоточения в кровотоке (исключение - зоны хемотаксиса лейкоцитов, способных синтезировать компоненты комплемента; участки геморрагий) - Система комплемента способна лизировать клетки человека лишь в условиях длительной ишемии при условии все увеличивающейся недостаточности защитных мембранных белков. - Ig G2 комплемент не активирует.

Возможен комплементарный лизис чужеродных (ксеногенных) клеток.

Стимуляция синтеза макрофагами ИЛ-1 и ФНО, повреждающих клетки.

Уровень растворимых молекул ICAM-3 (р, ICAM-3, уровень в плазме доровых доноров колебюлется между 10 и 390 нг/мл). Продуцируются мононуклеарами крови после стимуляции их продукции (возможно шеддингом). Уровень повышается при аутоиммунных заболеваниях. /2289к/96/ АУТОИММУННЫЕ СОСТОЯНИЯ Аутоиммунные болезни обусловлены аутоантителами к разным антигенам.

Причины и механизмы заболевания - Активация аутоактивных клонов лимфоцитов -- Снижение апоптоза Тх, активирующих В-лимфоциты (CD5). /2300к/ -- Снижение функции клеток-супрессоров. /?/ - Нарушение барьеров 'забарьерных органов' или физиологически - 22 - изолированных АГ-ов - Антигенная мимикрия аутоАГ и АГ микробов. - Измененные собственные АГ - Нарушение иммунологической сети идиотип-антиидиотип (выявление свободных антиидиотипических антител) - Нарушение распознавания 'своего' и 'чужого' (данные иммуногенетики). - Индукция экспрессии HLA DR-антигенов, их не имевших - Индуцированный вирусами и другими агентами мутации и модификации активности аутогенов - онкогенов, регулирующих продукцию цитокинов и их рецепторов.

Селекция аутореактивных клонов. _Аутоиммунные заболевания: + резус-конфликт, + гемотрансфузионный шок - Тиреоидит Хашимото (АГтироглобулин) - Микседема (АГ микросом и мембраны, коллоидный АГ СА2) - Тиротоксикоз (АГ - рецептор тироидстимулирующего гормона) - Аутоиммунная гемолитическая анемия (I-АГ системы Rh) - Пернициозная анемия (АГ - внутренний фактор Кастла, микросомный АГ обкладочных клеток желудка) - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (АГ - интегрин gp-IIb:IIIa) - лимфоцитопения - Тяжелая миастения (альфа-цепь АХ-ого рецептора) - Инсулинзависимый сахарный диабет (АГ бета-клеток) - Синдром Гудпасчера (АГ - коллаген IV типа) - Вульгарная пузырчатка (эпидермальный кадхерин) - Симпатическая офтальмия (АГ увеального тракта) - Острый передний увеит (АГ хрусталика) - рассеянный склероз (АГ - основной белок миелина) - первичный билиарный цирроз печени (АГ митохондрий гепатоцитов) - язвенный колит (Ьактериальный ЛПС, ассоциированный с клетками толстой кишки) - Синдром Шегрена (АГ эпителия слюнных желез, клеток щитовидной железы, АГ ядер и митохондрий) - РА (ядерные АГ, АГ синовиальной полости, коллаген и др.) - Склеродермия (ядерные АГ) - Дерматомиозит (ядерные АГ) - Дискоидная красная волчанка (ядерные АГ) - СКВ (АГ - ДНК, гистоны, рибосомы, РНП, кардиолипин) /2800к/99/ + - аутоиммунный гепатит, энтерит, колит, пиелонефрит, миокардит, ПЕРЕКРЕСТНЫЕ АНТИТЕЛА Аутоиммунная болезнь за счет перекрестных АГ со стрептококками и пр.

Перекрестные (сходные) АГ микроорганизмов и человека [ Значимость перекрестных антигенов: 1. антигенная мимикрия патогенных микробов (за счет общих антигенов микробы могут маскироваться в организме хозяина, что обуславливает недостаточный синтез антител); 2. для организма хозяина они могут стать пусковым механизмом аутоиммуннх заболеваний; Примеры: -- АГ стрептококков и АГ сердечной мышцы (субсарколемма кардиомиоцитов) 6- провокация миокардита; /6274/91/ -- АГ стрептококков и АГ нейронов - 6ревматическое поражение нервной ткани (Антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагировали с миозином сердечной мышцы человека и нейтрализовали вирусы Коксаки В3 и В4 и полиовирус типа 1./6201/ -- АГ бетта-гемолитического стрептококка типа А12 и АГ почечного клубочка ( 6 гломерулонефрит); /6274/91/ -- АГ пневмококка типа 14 6 АГ эритроцитов группы крови А (2-ая);/6274/ -- АГ (Str.-?) pneumoniae и АХ-ый рецептор поперечно-полосатых мышц. /6274/ -- АГ менингококка группы В и АГ цнс /6274/ -- АГ E.coli (штаммы 014,086 и др.) и АГ эпителия толстого кишечника (концентрация АТ повышается при неспецифическом язвенном колите), АГ цнс, АХ-ый рецептор поперечно-полосатых мышц; -- АГ йерсиний и эритроцитами первой группы крови АГ Yersinia enterocolitica и АХ-ый рецептор поперечно-полосатых мышц, ТТГ-рецептор тиреоцитов; /6274/ -- АГ бацилл сибирской язвы и капсульным веществом пневмококка типа А (II) -- между микобактериями и протеогликанами хряща; /7539/87/ -- АГ В27 и АГ клебсиелл, йерсиний и шигелл /3025/81/ 6 аутоиммунные заболевания; - 23 - -- белок М стрептококков аналогичен АГ HLA А 1,2,3,9, В 7,8, т.е. иммунитет не развивается. /6478/ -- отмечена структурная гомология между молекулами HLA II и вирусными белками ('молекулярная мимикрия') -- АГ gp 120 висуса СПИДа и АГ СD4 (Т-хелперов): служит костимуляторным сигналом для индукции апоптоза через Т-клеточный рецептор; (5К1084-94) -- АГ НК вирусов и НК человека; /6274/ -- АГ вирусов герпеса и кори и промежуточных филаментов цитоскелета; /6274/ -- АГ трипаносомы crutzi и сердечной мышцы - иммунологическое появление болезни Чечаса АГ трипаносомы crutzi и антигены нейронов; /6274/ -- молекулы пенициллина (плесневых грибов) связываются с HLA В15; /6482/82/ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ (ПИК-опосредованная) ПАТОЛОГИЯ (III тип гиперчувствительности немедленного типа /ГНТ/ по классификации P.Gell и R.Coombs /1969/) - патология ПИК (патология преципитирующих иммунных комплексов) 6 иммунокомплексные болезни Условие - многовалентность АГ - образование Ig G,M,A - 'избыток' АГ in vivo: -- персистентная инфекция, -- аутоиммунореактивность, -- повторяющийся контакт с внешними АГ-ми. L[+] ГУМОРАЛЬНЫЕ ИК ЦИК ПИК (циркули- (преципитирующие) рующие) о > о / о / о о о о> / о / V о / V о о V V о о о / V о /о о / о V о о о о> о о V / / V V > ЦИК ПИК ЦИК Отложение ПИК : - в местах со сниженной температурой -- щеки в _коже . 6 дерматиты -- руки преимущественно -- _легкие . (в первую - в _почках . (отчасти гипертоническая среда + очередь) суженные на выходе сосуды) - в _суставах ., преимущественно крупных (особенно ИК, образованные Ig A) - в кровеносных микрососудах 6 васкулит; - в лимфатических сосудах (ЛУ, селезенки, тканей 6 слоновость); - в интерстициальном пространстве 6 фиброз, гранулематоз; _'Судьба' ИК ЦИК + С1q 6 предотвращение преципитации; ЦИК + С3в 6 связывание с СR1 эритроцитов, фагоцитов 6 элиминация из кровотока. При недостатке комплемента или избытке АГ 6 ПИК. При недостаточности комплемента (С3) ПИК откладываются в плазме, почках, сосудах, коже; при наличии С3в на ИК - в печени 6 инактивация. 6 Фагоцитоз преципитация солюбилизация ЦИК ПИК ЦИК % АПК, КПК С3b КПК (С1q) 6 +СR1 эритроцитов - 24 - ЦИК 6 фагоцитоз через FcR ЦИК + С1q 6 фагоцитоз через С1qR ЦИК + С3b 6 фагоцитоз через СR1 ПИК 6 + фагоциты через FcR 6 экзоцитоз (=АТ-ЗКЦ) ПИК + С1q 6 + фагоциты через С1qR 6 экзоцитоз (= С-ЗКЦ) ПИК + С3b 6 + фагоциты через СR1 6 экзоцитоз (= С-ЗКЦ) Благодаря большому количеству CR1 на эритроцитах (500 на клетку) предотвращается случайное отложение ИК внутри сосудов и т.о. осуществляется транспорт ИК через циркуляторное русло к фиксированным макрофагам, расположенным в печени и селезенке, где и происходит их элиминация.

Структура CR1 с многочисленными участками связывания С3в и с кластерным распределением СR1 на поверхности эритроцитов обеспечивает мультивалентное связывание ИК с эритроцитами.

Связанные с эритроцитами ИК транспортируются в печень и селезенку, где, соединяясь с FcR макрофагов удаляются с поверхности эритроцитов с помощью ферментов или чисто механически.

Эритроциты служат в качестве кофактора для инактивации С3в фактором I, благодаря чему ИК освобождаются от эритроцитов и переносятся к фиксированным макрофагам.

Считается, что в нормальных условиях эритроциты играют главную роль в переработке ИК у человека. /7640/93,7641/91/ ПАТОГЕНЕЗ ИММУНОКОМПЛЕКСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: Реакция развивается через 3-8 часов. ИК 6 активация комплемента (Ig G1 6 КПК; Ig G3 6 агрегация 6 АПК) С5а 6 хемотаксис нейтрофилов , активация ТК 6 гистамин С3в, С5в 6 фагоцитоз (ЦИК), экзоцитоз на ПИК 6 6 высвобождение лизосомальных ферментов (ПИК) васкулит 6 деструкция окружающей ткани 6 ССК МАК 6 ПОЛ 6 активация гемостаза 6 тромбы (лок.-?) ИК (Fc-фрагмент) 6 фагоцитоз 6 + тромбоциты 6 АТ,РО,тромбоцитарные локальные тромбы Например, сывороточная болезнь и др. иммунокомплексная патология.

Повышенный уровень ИК характерендля инфекционных и аутоиммуных заболеваний. L[+] ПИК FcR активация FcR тромбоциты комплемента фагоцитов гистамин, КПК +ингибиторы АПК выброс серотонин, +С1q,С3в +С3в лизосомальных ферментов,ПОЛ +С1qR + СR1 С5а,С3а растворетромбофагоцитов ние расщепление цитов активация ТК белковых и липидных стимуляция гистамин структур клеток активация ССК (ф. XIIf --- калликреин) фибриновые тромбы повышение проницаемости сосудов, деструкция сосудов 6 отложение ИК в интерстициальном пространстве 6 ... В крови больных во время обострения бронхиальной астмы уровень кининов повышается в 10-15 раз. /2870к-с.70/ Отложение фибрина, лейкоцитов, ИК 6 фиброз, гранулема Например, в/в эндотоксин бактерий 6 разрушение клеток 6 выход ДНК в крокоток 6 отложение в базальной мембране почек. (В лабораториях определяют уровень ЦИК в сыворотке, т.к. ПИК в сыворотке не циркулируют.) _Заболевания, феномены, состояния: - легочной фиброз - СКВ, РА (аутоаллергические заболевания) - анафилактический шок (С5а) - гранулематоз Вегенера - экзогенный аллергический альвеолит - бронхолегочный аспергиллез - 25 - - (склеродермия-?) - гломерулонефрит - феномен Артюса - сывороточная болезнь - анафилактический шок III типа - васкулиты, - гепатит В - лекарственная болезнь - стрептококковая инфекция- ? - некоторые случаи лекарственной аллергии - некоторые случаи пищевой аллергии -- Антиглиодиновые антитела ('к муке') повышены у больных с целиакией, ревматоидным артритом, псориазом, при Ig A нефропатии и при гиперстимуляции ИС ЖКТ, у 40% мельников и пекарей. /2243к/95/ Анафилактический шок активация ф. XII 6 кинины В/в препарат + АТ 6 ИК 6 активация комплемента 6 кинины, С5а 6 активация ТК 6 гистамин, ФАТ (активация тромбоцитов 6 + серотонин) Некоторые из образующихся медиаторов (кинины, гистамин, серотонин) могут вызывать бронхоконстрикцию, тем самым участвовать в развитии определенных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы. _Феномен Артюса Феномен Артюса - местная иммунокомплексная реакция, развивающаяся при повторном введении АГ. Подкожное введение АГ сенсибилизированному животному 6 эритематозная реакция и отек (максимум через 3-8 часов). Васкулит.

Реакцию блокируется при - истощении комплемента - нейтрализации активности лейкоцитов (антилейкоцитарной сывороткой); - введением антагонистов ФАТ (ФАТ агрегирует тромбоциты, вызывает хемотаксис лейкоцитов, повышает проницаемость сосудов-?). /9012/ _Сывороточная болезнь . - частный случай реакции Артюса. Через 1 сутки после инъекции 25г БСА (бычьего сывороточного альбумина) у человека развивается сывороточная болезнь. По-видимому, происходит активация системы комплемента агрегированными белками. /с/ Причиной возникновения сывороточной болезни является введение в организм человека гетерологичных или гомологичных белковых препаратов. (Антитоксические сыворотки против стобняка, яда змей; сыворотки против стафилококковой инфекции и пр.) /2870к/ - 100 мл сыворотки вызывают сывороточую болезнь в 90% случаев. - 10 мл - только в 10% случаев. В настоящее время вводят не более 0,5 мл, поэтому сывороточная болезнь встречается редко. - Введение большой дозы чужеродной сыворотки (например, лошадиной противодифтерийной) 6 через 8 дней развивается сывороточная болезнь. - Аналогичная ракция развивается после введения антилимфоцитарного глобулина. _Механизм .: 6 активация комплемента 6 С5а 6 ТК 6 гистамин АГ 6 Запуск ИО 6 Ig 6 ПИК 6 васкулит (почки, кожа, сосуды) 6 деструктивные массы 6 их фагоцитоз в т.ч. в ЛУ Участвуют в основном Ig G, меньше Ig М. Преходящая криоглобулинемия (ПИК+ пр. белки, агрегированные в очаге ПОЛ). _Клиника .: - болезненность распухших _суставов ., - преходящая дисфункция _почек ., - гипокомплементемия (--- С5а --- ТК), - крапивница _на коже ., - увеличение ЛУ, - подъем температуры.

Клинические проявления блокируются - при торможении ИО (реакция не вызывается у больного, не способного вырабатывать антитела); - антигистаминными препаратами. - Реакции ИК тормозятся введением CoVF животным (декомплементизация С3-С9). /1829/ _ИК-ый васкулит - Аллергический гранулематоз (первичный васкулит) протекает с образованием аневризм крупных сосудов; с поражением легких и почек. /9013/ - Аллергический лейкоцитокластический васкулит, протекающий с поражением мелких сосудов кожи; - Пурпура Шенлейна-Геноха характерна для детей и протекает с - 26 - поражением крупных суставов, желудочно-кишечного тракта и почек. В составе ИК обнаруживаются Ig A. /9013/ - Криоглобулинемии протекают чаще в виде В-лимфом и коллагенозов (пурпура, артралгии гломерулонефриты; в сыворотке больных присутствует ревматоидный фактор). /9013/ Наиболее частая причина в настоящее время - лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды ...) _Гломерулонефрит Причина - 1. неспособность к расщеплению ПИК (дефицит компонентов комплемента) 2. нарушение функции РЭС. Положительно-заряженный АПГ фиксируется на базальной мембране почек за счет ее катионсвязывающих компонентов. На кроликах экспериментально получается при неоднократном введении чужеродного белка.

Гломерулонефрит вызывается 'нефритогенными' штаммами стрептококка.

Наиболее мелкие ИК проходят через ЭК и достигают эпителиальной стороны клубочков; более крупные остаются в просвете капилляров.

Катионные молекулы (ИК) определенных размеров могут проникать через lamina densa и связываться с анионными сайтами в lamina rara externa, формируя в последующем субэпителиальные отложения с циркулирующими АТ. + комплемент и фагоциты 6 поражение ткани в основном за счет активации комплемента без участия клеточных реакций. /9014/86/ РА (ревматоидный артрит) ИК 6 активация комплемента.

Ревматоидные узелки состояит из фибрина, лимфоцитов, макрофагов.

Лабораторная диагностика - РФ = аутоАТ (класса Ig M) к Fc-фрагменту Ig - ревматоидный фактор (выявляются у 70-90% больных). - Увеличение СОЭ - Повышение СРБ - Повышение альфа-2-глобулинов, а затем и гамма-глобулинов. - Анемия - Умеренный лейкоцитоз - Генетическая связь с HLA А11, DR4, DR53, DQ4. - Наличие муциновых преципитатов в синовиальной жидкости. /2300к/ - Уменьшение количества лимфоцитов. /2300к/ - Повышается уровень бета-2-макроглобулина в крови в 2-5 раз. /2300к/ _СКВ (системная красная волчанка) Под действием солнечной радиации имеющиеся в секрете сальных желез кожи копропорфирин III переходит в возбужденное состояние, что приводит к дестабилизации мембран клеток сальных желез и высвобождению гидролитических ферментов, лизирующих клетки герминентного слоя железы (развитие дискоидной формы красной волчанки). Очаги поражения являются источниками патогенных лиганодов, которые способны образовывать хелатные комплексы с ионами меди (и другими переходными металлами) и вытеснять ион меди из фермента лизилоксидазы.

Фермент перестает проводить сборку волокон соединительной ткани, что в конечном итоге приводит к СКВ. Побочное явление - поступление в кровь растворимых субъединиц соединительной ткани, с которыми иммунная система организма 'незнакома' и соответствующая аутоиммунная реакция. /8068/97/ При СКВ обнаружены следующие виды АТ. - Антинуклеарные антитела. - АТ к ФЛ (ВА,к кардиолипину). У матерей с ВА (волчаночным антикоагулянтом) рождается 14% живых детей. /7968/91/ - к С1q; предполагается, что главным компонентом, участвующим в образовании ИК являются АТ к С1q, а не другие ИК. /9009/90/ У больных СКВ значительно меньше нормы уровень С1q и С1s. /3175-5/ (Феномен конглютинации - агрегации материала, нагруженного комплементом. /9016/84/ - АТ к С4. В итоге сохдаются условия для отложения ПИК (недостаток С1q, препятствующего образованию ИК, и недостаток образования С3b, растворяющего ИК). Патогенез: ИК 6 КПК /2552/ 6 С5а 6 лейкоагрегация 6 повреждение эндотелия. /9017/84/ (Сыворотка больных активной СКВ провоцирует агрегацию нейтрофилов здоровых лиц) Иммунные отложения в коже. /9015/83/ Активация комплемента: - Повышенный уровень С3d. /2084/82/ - снижение уровня СН 50 , компонентов КПК - С2, С4,С3 /9018/87/ - увеличенные количества патологического С1q; отсутствие - 27 - нормального С1q. /9020/ - снижение экспрессии СR1 (в период ремиссии восстанавливаются до нормы. /9019/87/ У больных снижено количество СR1 на 40-60%, причем выявлена корреляция между активностью процесса и количеством рецепторов. /7632/91/ Т.е. ИК плохо выводятся фагоцитами. /9010/ СR1, инактивируя СЗ-конвертазы, препятствует активации комплемента. /9011/87/ ИК, связавшиеся с СR1 на эритроцитах, транспортируются в печень и селезенку и фагоцитируются, а эритроциты возвращаются в циркуляцию. /9011/87/ Базисной терапией для лечения заболеваний соединительной ткани являются кортикостероиды и иммунодепрессивные препараты.

Возможен положительный эффект тимозина. /2379к/84/ КЛЕТОЧНО (ТН1,Тк)-ОПОСРЕДОВАННЫЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ (= ГЗТ /гиперчувствительность замедленного типа/ = гиперчувствительность IV типа по классификации P.Gell и R.Coombs /1969/) _Заболевания, феномены, состояния: - Отторжение трансплантированных органов и тканей, - ГЗТ на ряд внутрии внеклеточных микробов -- инфекционная бронхиальная астма -- инфекционный ринит - реакция на туберкулин - Реакция на чужеродные соединения -- (контактный) дерматит (экзема) _Клетки-мишени (КМ) .: - клетки трансплантата - собственные нормальные АГ (аутоиммунная патология со стороны Тк) - клетки, видоизмененные лекарственными препаратами, химическими веществами - инфицированные клетки -- бактериями --- туберкулез, лепра (проказа) --- туляремия --- бруцеллез --- риккетсиоз -- вирусами (оспа, корь, паротит, герпетическая инфекция) -- грибами (кандидоз, дерматомикоз, гистоплазмоз) -- паразитами (лейшманиоз, шистосомоз) _Варианты клеточных иммунных реакций: Моноцитарная и лимфоцитарная инфильтрация. 1) _Действие лимфоцитов - Киллинг перфоринами.

Действие Тк, реагирующего на измененную специфическим для него образом молекулу HLA I класса. - Фактор, ингибирующий миграцию (МИФ) задерживает лейкоциты. - АГ-специфический фактор переноса (М. менее 1 кД: нуклеоид-белок-сахар). 2) _Действие моноцитов/макрофагов - Выделение цитокинов активированными клетками /2800к/ 3) _Формирование гранулем при туберкулезе и др. заболеваниях. /2800к/ Если не происходит элиминации АГ, то вокруг них начинают образовываться гранулемы , с помощью которых идет отграничение очага от окружающих тканей. В состав гранулем могут входить различные - мезенхимальные клетки-макрофаги, - эпителиоидные клетки - фибробласты, - лимфоциты.

Скопление лимфоцитов и фибробластов с явлением фиброзного некроза называется хронической гранулемой.

Судьба гранулемы различна.

Обычно в центре ее развивается некроз с последующим образованием соединительной ткани и склерозированием. /2870к/ Участвует клеточный иммунитет.

Реакции протекают без повреждения тканей /?/. L[+] Тк 'прощупывает' HLA I, видоизмененную КМ HLA I Тк специфическим для него образом. + АГ Механизм киллинга (Тк-ми): - выброс перфоринов --- МАК - выделение гранзимов --- апоптоз КМ - другие механизмы /?/ Гибель клеток (КМ) 6 фагоцитоз погибших клеток: - 28 - - некротизированных клеток (сочетание с хемотаксисом, активацией фагоцитов 6 гигантские клетки, гранулемы) - погибших апоптозом клеток --- фагоцитоз без активации лейкоцитов /с/ ICAM-I...LFA-I КЛЕТКА-МИШЕНЬ HLA I+АГ...TCR CD8+ КЛЕТКА /=КМ/ СD8 (=Т-КИЛЛЕР) адгезия CD58.......CD2 Тк апоптоз Fas.......FasL Роль микрофлоры (и некоторых других факторов) в трансплантационном иммунитете /2851к/98/ Факторы, способствующие Факторы, препятствующие отторжению трансплантата отторжению трансплантата - микрофлора кишечника - отсутствие микробов (у безмикробных крыс при ксе- (гнотобиотические животные) ногенной трансплантации ККМ - не влияет на РТПХ /?/ грамне наблюдаются клинические положительная микрофлора проявления РТПХ) (стрептококки, бифидо-, лактобактерии) - анаэробная кишечная флора - деконтаминация анаэробной флоры (ципрофлоксацин в комбинации с метронидазолом) - грамотрицательная аэробная кишечная флора (несущественное влияние) - Гамма-ИФ полностью предотвращает гибель мышей при пересадке ККМ - различия в грамотрицательной - Идентичность по гаплотипам, кишечной микрофлоре донора и наиболее распространенным в реципиента конкретной популяции - Совместимость по HLA II класса Предполагаемые механизмы воздействия микрофлоры. - Микробные компоненты ( _ЛПС . и др.), проникая через стенку пищеварительного тракта, взаимодействуют с макрофагами, _индуцируют образование ИЛ-12 ., и, как следствие, дифференцировку ТН0 в _ТН1 . типа. /2851к/98/ - ЛПС способствует активации В-лимфоцитов лимфоидной ткани кишечника и _накоплению . в клетках минорных аллоантигенов - Mls-АГ (одного из АГ _малого комплекса гистосовместимости ., участвующих в индукции воспалительной РТПХ). Микрофлора регулирует количество данных АГ. /2851к/98/ Реакция наступает через 1-2 суток. _Туберкулез Различия между первичной инфекуией и вторичным туберкулезом 9реинфекцией) в экспериментальных условиях демонстрирует фено - мен Коха . - При подкожном введении вирулентных туберкулезных микобактерий морским свинкам пункционная ранка быстро заживает, однако в месте инъекции через 2 недели появляется узелок, который изъязвляется, а образовавшаяся язва не имеет тенденции к спонтанному выздоровлению. В регионарных ЛУ образуются бугорки и происходит массивный казеозный некроз ЛУ. - Если впоследствии этому же животному ввести туберкулезные микобактерии в другой участок тела, развиваются совершенно другие явления: вскоре происходит некроз кожи и подкожной ткани в месте введения бактерий, но образовавшаяся язва быстро рубцуется.

Региональные ЛУ совсем не поражаются или поражаются в поздние сроки. Эти различия обусловлены гиперчувствительностью, развившейся после первичного инфицирования макроорганизма туберкулезными микобактериями. /1335к-с.80/ _ Туберкулиновая проба Введение - в кожные насечки (реакция _Пирке .), - внутрикожно (реакция _Манту .), - подкожно (реакция _Коха .). /2400к/ В/кожное введение туберкулина (0,1 мл фильтрата жидкой питательной среды, в которой в течение 6 недель выращивали туберкулезные микобактерии) у лиц, не имевших контакта с туберкулезны- - 29 - ми палочками, не вызывает каких-либо изменений. У человека, перенесшего первичную туберкулезную инфекцию, развивается уплотнение диаметром более 10 мм, отек и эритема (максимальная выраженность через 1-2 суток), а при интенсивной реакции - даже центральный некроз (плотная гиперемированная папула с некрозом в центре. /1335к/ Механизм.

Наблюдается преимущественно мононуклеарная (2/3) /лимфоцитарно-макрофагальная/ инфильтрация.

Количество циркулирующих моноцитов увеличивается в 3-10 раз.

Временно в очаге могут присутствовать нейтрофилы. _Транстплантация органов и тканей - пересадка органов или тканей с одного места на другое или в другой организм.

Сингенные (однояйцевых близнецов, идентичные) транслантаты приживаются, аллогенные (одновидовые, от другого индивида) - отторгаются.

Необходимо совмещение органов по полу, системе АВН, Rh, HLA. Отношение периода полужизни трупной и живой почки 8:20. HLA I класса не оказывает существенного влияния на выживаемость трансплантата в течении 1-5 лет. На результаты пересадки в большей степени влияют HLA II класса.

Совместимость по HLA-DR локусу увеличивает 5-летнюю выживаемость трансплантата в 2 раза. /2855к/ Выживаемость аллотрансплантатов, совместимых по HLA-DR-антигенам, более высокая по сравнению с трансплантатами, совместимыми по HLA-А,В-антигенам. /2855к/99/ Важную роль в выживаемости трансплантата играет идентичность по гаплотипам, наиболее распространенным в конкретной популяции. /2855к/ Наиболее высокая антигенность - В7, В27, Вw35, малая антигенность у В14, Вw16, Аw19. /7535/ Наиболее высокой иммуногенностью в популяции русских обладают АГ А1,2,9, В5,7,8,13,40. /2195/82/ Аутотрансплантат - собственная ткань донора, пересаженная ему же.

Изотрансплантат - органы или ткани, пересаженные сингенному (однояйцевому или животному той же инбредной линии). Аллотрансплантат (гомотрансплантат) - пересаженные другому представителю одного и того же вида (от одного человека другому). Ксенотранплантат (гетеротрансплантат) - от одного вида другому виду (например, от свиньи человеку). В зависимости от клинических и морфо-иммунологических проявлений отторжение классифицируют как сверхострое, ускоренное и хроническое. 1) Отторжение через несколько минут ( _сверхострое отторжение .) вследствии несовместимости по системе АВО, пересадка органа другого вида животного, предварительная сенсибилизация HLA I при переливании крови. АЭ (агрегация эритроцитов). - _Острое отторжение . (в течение 10 дней) в результате массивной клеточной инфильтрации, разрушения капилляров.

Нередко отторжение провоцируется инфекцией, чаще всего вирусной./2543к/ Субэндотелиальное отложение Ig, С3. /?/ Индикатором гуморального отторжения при трансплантации почки является фрагмент С4d. /2236к/96/ Острое отторжение может быть обратимым или необратимым, а иммунологически - клеточным или гуморальным. -- При клеточном отторжении применяют высокие дозы стероидов и антилимфоцитарную сыворотку, что позволяет купировать процесс в 70-90% случаев. /2543к/97/ -- При гуморальном отторжении наиболее эффективным является сочетание высокой дозы стероидов, циклофосфамида и плазмафереза. /2543к/97/ 2) _Ускоренное отторжение .. 3) _Хроническое отторжение .. _ Механизм отторжения - повышвается концентрация NO (оксида азота). /2544к/ 3 фазы (на практике деление на фазы проблематично): 1) Активация.

Лифоциты реципиента распознают HLA-АГ трансплантата как чужие, активируются, активируют макрофаги. Для лечения в 1 фазе применяются препараты, препятствующие распознаванию чужеродных АГ-ов. /2543к/97/ 2) Пролиферация. В результате продукции ИЛ-1 и ИЛ-2 активированными макрофагами происходит пролиферация всех Ти В-лимфоцитов. /2543к/97/ Во второй фазе пытаются подавить продукцию цитокинов (циклоспорин блокирует продукцию ИЛ-2, азатиоприн - удвоение ДНК. 3) Эффекторная.

Трансплантат атакуется лимфоцитами, макрофагами и антителами. /2543к/97/ В этой стадии для лечения применяют стероиды и удаление лимфоцитов и АТ. /2543к/97/ - 30 - ' _Лечение .' _Подавление иммунной системы .; иммунодепрессия при трансплантации.

Оборотной стороной иммунодепрессии является учащение инфекционных и онкологических осложнений и повышение стоимости лечения вследствие необходимости купирования эпизодов острого отторжения. /2543к/97/ - Ингибиторы пролиферации и активации Т-клеток. При аллогенных пересадках органов и тканей в ответ на аллоантигены активируются Тх и Тк реципиента, что ведет к отторжению трансплантата. /2356к/98/ - Растворимые формы ИЛ-1-рецептора, лишенные трансмембранного и цитоплазматического доменов, связываются с ИЛ-1, который является костимулятором активации Т-клеток и таким образом блокируют их аллоантигенную активацию, значительно продлевая срок жизни трансплантата. /2356к/98/ - Антагонист ИЛ-1-рецептора. Этот агент связывается с рецептором Тх, предотвращая связывание самого ИЛ-1. /2356к/98/ - МАТ к ТАС, которые связываются с альфа-субъединицей высокоаффинного ИЛ-2-рецептора (введение АТ к ТАС продлевает срок жизни сердечного трансплантата). /2356к/98/ - Мутантные аналоги ИЛ-2, способные связываться с рецептором,но не проявлять своей активности. /2356к/98/ - Удаление регионарных ЛУ - Введение антилимфоцитарной сыворотки - Рентгеновское облучение - Химические препараты (6-меркаптопурин, циклоспорин А и др.) - ИЛ-3 и различные КСФ ускоряет восстановлению нормального кроветворения, (- пересадка органов от клонированных 'лиц'). ИММУНОДЕФИЦИТЫ (ГИПОРЕАКТИВНОСТЬ) (анергия) Состояние здоровья современного человека в целом характеризуется двумя особенностями: снижением иммунологической реактивности населения в целом и как следствие повышением острой и хронической заболеваемости, связанной с УПМ (условно-патогенными = оппортунистическими) микроорганизмами. /2332к/96/ До 50-х годов ИД не наблюдались, т.к. больные быстро погибали. Затем с открытием антибиотиков и модуляторов иммунитета больных стали поддерживать и вылечивать.

Признаки ИД 1. Необычная восприимчивость к инфекциям, что выражается в повышенной частоте, продолжительности и большей тяжести инфекционнно-воспалительных процессов, нередко осложненное течение, атипичная этиология. 2. Поражения кожи, респираторного и жкт (дисбактериоз 6 эндотоксины 6 ф.III 6 ТГС - ?) 3. Недоразвитие лимфоидной ткани (небольшая реакция на инфекцию со стороны ЛУ). 4. Следующие лабораторные показатели: - сниженное количество лимфоцитов - нарушенные функции лимфоцитов - сниженное количество иммуноглобулинов - дисбаланс или дефицит регуляторов (медиаторов) - дефицит ЕКК 5. Меньшие-? новообразования (особенно в лимфоидной ткани). Сопутствующие заболевания при ИД Первичные и вторичные ИД в 80-90% случаев проявляются в виде инфекционного синдрома. _1. Гуморальный ИД .проявляется частыми бактериальными инфекциями. -- Г+ микроорганизмами (стафилококками, стрептококками), -- пикорнавирусами (полиомиелит), -- Cryptosporidium (глубокий микоз), -- giardia lamblia. /7685/ -- При дефиците Ig A - сальмонеллезы. /7685/ _2. Клеточный ИД . проявляется вирусными и грибковыми инфекциями. /2332к/96/ - повышенная чувствительность к внутриклеточным инфекциям-??? (вирусные заболевания /особенно цитомегаловирусная инфекция/, туляремия, бруцеллез, риккетсиоз, лепра, туберкулез, хламидиоз, микоплазменная инфекция ), диссеминация БЦЖ и других живых вакцин, - оппортунистические бактерии - грибковая инфекция (кандиды) - инвазия простейшими (pneumocystis carinii и др.). /7685/ _3. Дефицит компонентов комплемента - нейссериальные инфекции - иммунокомплексная патология (РА, СКВ) - 31 - _4. Дефицит фагоцитоза - Гинфекция - стафилококковая - грибковая - болезнь легионеров ЛЕЧЕНИЕ ИД (+ см. регуляцию ИО) 1) _При первичном ИД - трансплантацию тимуса бестимусным детям - трансплантацию костного мозга детям с тяжелой комбинированной иммунологической недостаточностью. 2) _При вторичном ИД . (иммуностимуляторы, иммуномодуляторы, иммуносупрессанты ) ИЛТС - иммунотропные лекарственные средства. - препараты гормонов тимуса (тимоген, тималин и др.) и красного костного мозга (миелопептиды), циметидины и др. - ИЛ-1,2, ИФ-ны, - фактор переноса, - вакцина БЦЖ - левамизол, индометацин - последовательные курсы инъекций полиоксидония /1673к/; - параллельное включение в терапию комплекса препаратов адаптогенного и общеукрепляющего действия /1673к/; Миелопоэз Лимфопоэз КСФ Инозин ф ИФ Пептиды ФНО тимуса лип.А левамизол Тимоцит Аналоги липида А мурамилдипептиды ИЛ-2 АПК Тх В-лимфоцит ПК АТ Т-киллер п ИФ АГ М-КСФ митоген ИЛ-2 гликаны пептиды липид А тимуса ликопид тимомиметики убенимекс тафцин Цитотоксичность (АГ-ЗКЦ) Активация, Активация, Активация, пролиферация пролиферация пролиферация макрофага лимфоцитов (Тх) В-лимфоцита Схема иммуностимулятороы /2332к и пр./. Стимуляторы ЕКК - ИФ, индукторы ИФ, убенимекс, тафцин. /2332к/ ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ /ИД/ (наследственные, врожденные = ВИД) ИД /1652к/ ПЕРВИЧНЫЕ ВТОРИЧНЫЕ Врзрастные Стрессорные Связанные с Связанные с -раннего патологией загрязнением возраста внешней среды -старения В комитете ВОЗ экспертами дифференцировано 30 первичных ИД-ых заболеваний (1982г.) 50% первичных ИД составляют дефекты АТ-образования (гуморального звена) * общий вариабельный В-клеточный ИД * пангипоп -глобулинемия * дефицит секреторного Ig A * дисиммуноглобулинемии 20% - комбинированный клеточный и гуморальный иммунодефицит; * общий лимфоцитопенический синдром * синдром поликлональной активациии лимфоцитов * общий вариабельный ИД (преимущественно Т-лимфоцитарный, В-лимфоцитарный или фагоцитарного типов) * синдром гиперплазии лимфоидной ткани * лимфоаденопатии (локальные и генерализованные) - 32 - * тимико-лимфатический синдром * тонзилогенный синдром 10% - клеточный ИД; * Т-лимфоцит-цитопенический синдром * синдром Т-клеточного иммунорегуляторного дисбаланса * дефицит лимфокинов и их рецепторов 2% - структурные (анатомические) ИД. /7274/94/ + _Патология неспецифического звена защиты: 18% - фагоцитарная недостаточность; * гранулоцитопении, нейтрофилопении * дефекты рецепторов и адгезинов нейтрофилов * дефекты фагоцитоза (поглотительной, переваривающей или метаболической активности) * дефекты подвижности фагоцитов + - дефициты системы комплемента * синдром гипокомплементемии * дефекты отдельных факторов комплемента + Дефицит неспецифических факторов иммунитета (ЕКК,интерферона, лизоцима и других) Первичные ИД можно разделить на 3 группы. I. Заболевания с анатомическим дефектом ИС Выделяют только 2 чисто клеточных ИД: - гипоплазия вилочковой железы с гипокальциемией (синдром Ди Джорджи) и - хронический слизисто-кожный кандидоз. L[+] 1) аплазия, дисплазия или гипоплазия тимуса Больные, - _синдром Ди Джорджи . /Di George/ (аплазия или лишенные гипоплазия тимуса + отсутствие околощитовидной Т-лимфожелезы). цитов Не наследственное заболевание, а связанное с поражением 3 и 4 жаберных (глоточных) карманов. У больных: - врожденная тетания (следствие отсутствия паращитовидной железы) - рыбообразный рот, - низкопосаженные уши, - выемки ушной раковины, - укороченная нижняя челюсть (дефекты костей лица), - обратный монголоидному разрез глаз, - врожденный порог сердца, - дефекты в расположении крупных сосудов (дуга аорты развернута вправо), - гипертелоризм. Это клеточный ИД. Дети выживают за счет В-лимфоцитов. К 5-летнему возрасту функции фосстанавливаются. Дети погибают не вследствие иммунодефекта, а из-за аномалий крупных сосудов.

Лечение: пересадка тимуса плода в течение 8 часов после рождения.

Исправление постепенное.

Лабораторная диагностика: РТПХ не наблюдается, сниженная функция лимфоцитов на ФГА, сниженное воличество лимфоцитов. /7685/ 2) ИД, связанный с укорочением конечностей и карликовостью. ИД. Живут до года.

Прогноз зависит от степени тяжести заболевания. /7685/ Больные могут дожить до 20-30 лет.

Лечение (противогрибковые препараты, фактор переноса, переливание чужих лимфоцитов, пересадка тимуса плода). 3) Дефицит СКК и популяций - КИД (=комбинированный ИД) без метаболического дефекта - КИД с дефектом В-лимфоцитов и Ig (наследуется по аутосомно-рецессивному типу). Лечение: введение костномозговых клеток. - алимфоцитоз - ретикулярная дисгенезия (поражаются стволовые клетки, уменьшается количество Ти В-лимфоцитов, моноцитов, иммуноглобулинов). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. II. Заболевания с молекулярными и/или метаболическими дефектами ИКК 1) Недостаточность мембранных белков - При отсутсвии HLA I класса ИД не развивается.

Синдром оголенных лимфоцитов - нарушение экспрессии HLA I класса 6 больные страдают недостаточностью иммунитета и погибают в раннем детстве. /7077/ - ?????? - Отсутствие HLA II класса 6 тяжелые заболевания 6 инфекция (поражение дыхательного и жкт). Отсутствие пролиферации лимфоцитов и ГЗТ. - Отсутствие и HLA I и HLA II класса - это т.н. синдром 'голых лимфоцитов' 6 снижение Т-клеток, снижение ГЗТ, пролиферации клеток. - R для ИЛ-1, - CR3, - ТР40, LFA-1, - 33 - - Отсутствие белков адгезии (СR3/LFA/p150-85) 6 синдром дефекта белков адгезии. - Синдром Вискотта-Олдрича (недостаточность gpl-115). В-лимфоциты, тимус в норме, нарушается взаимодействие макрофагов с лимфоцитами.

Характеризуется экземами, повторяющимися инфекциями. ИД сопровождается тромбоцитопенией ( 6 кровавые диареи, мозговые кровоизлияния). Неспособность синтезировать антитела к ПС-ым антигенам 6 отсутствие изогемагглютининов. У 50% больных состояние улучшается под действием трансфер-фактора (у тех, на моноцитах которых нет Fc-рецептора). Высокий уровень Ig E. /7685/82/ 2) дефицит медиаторов (секреции тимических гормонов, ИЛ-ов и пр.). Нарушение развития в эффекторные клетки вследствии ИЛ-зависимых ИД-ов может привести к апоптозу (ИД) или к росту аутоагрессии (дефект апоптоза). 3) дефицит - экто-5'-нуклеотидазы, Нарушение метаболизма ДНК в Т- - пуриннуклеозидфосфорилазы клетках. ---не дозревают Т-лимфоциты, гипопластическая анемия. - аденозиндезаминазы (в клетках >АТФ--->цАМФ--- торможение развития ИКК) Лечение: введение замороженных и облученных эритроцитов, содержащих большое количество ферментов. 4) нарушение транспорта ионов Са через мембрану 6 дефицит мембранного транспорта, корригируемый ионофором Са 2+ . 5) Дефицит цинка (Zn) 6 энтеропатический акродерматит 6) Синдром Чедиака-Хигачи: нарушение функции микротрубочек (слияние лизосом-фагосом) 7) хронический гранулематоз - недостаточность цит в-245 (дефект гена икс /Х/ хромосоы) 6 недостаточность ПОЛ в лизосомах. [Среди генов Х-хромосомы имеются регуляторные гены, ответственные за развитие лимфоцитов.] Болеют только мальчики. 8) Недостаточность биотина и транскобаламина II (лечение - назначение витамина В12). III. Заболевания с функциональными дефектами определенной популяции лимфоцитов . 1) Дефицит Тх (Т4+) - /?/ _атаксия-телеангиэктазия . (разрастание микрососудистого русла = 'сосудистая звездочка на коже') = синдром Луи-Бар-? Аутосомно-рецессивное расстройство.

Этиология неизвестна.

Заболевание проявляется (клиника) проявляется с 2-4 лет. - мозжечковой атаксией ( 6 ослабление умственных спсообностей), - телеангиоэктазия оболочек глаз (расширение кровеносных сосудов глаза), затем на ушах, носу, плечах, к 5 годам - кожи, - депигментация кожи, - к 10 годам - задержка полового развития (недоразвитие гонад), - затем повторяющиеся инфекции и опухоли лимфатической системы. /7685/82/ Больные могут дожить до 50 лет.

Лабораторные тесты: - повышается уровень альфа-фетопротеина, - снижение толерантности к глюкозе. - У 60% больных - (анемия-?), у 40% больных - дефицит Ig А, у 75% больных - _дефицит Ig E и Ig A .. Дефицит Ig A часто сочетается с рецидивирующими инфекциями, аллергическими и аутоиммунными заболеваниями. У 24% детей с дефицитом Ig A развиваются дерматологические нарушения. /3К1343-93/ 2) Излишек Тs 6 - гипогаммаглобулинемия (из-за нарушения дифференцировки В-лимфоцитов в ПК) - Болезнь Брутона (рецессивный ген Х хромосомы); повышение Ts. 3) Дефект АТ-образования (В-лимфоцитов). Клиника: тяжелые рецидивирующие инфекции, с 8 месяцев-3 лет; у 1/3 больных + артрит; большинство вирусных инфекций переносится хорошо.

Аденоиды и ЛУ маленькие.

Терапия: Ig (25-50 мг/кг в неделю) позволяют предотвратить глубокое поражение легких, или гипериммунные сыворотки. _Агаммаглобулинемия ., сцепленная с Х (икс)-хромосомой.

Заболевание диагносцируется на втором году жизни.

Лечение - введение гамма-глобулина. _Дисгаммаглобулинемия . - избирательное снижение одного вида иммуноглобулинов 6 предрасположенность к некоторым инфекциям: Ig G - 6 тяжелые поражения (хронический кандидоз кожи и слизистых и пр.) Лечение: пересадка костного мозга (нельзя вводить недостающий класс, т.к.будет ИО на эти Ig). _Приходящая гипо-гамма-глобулинемия . новорожденных. некоторое время после родждения не синтезируются собственные антитела - 34 - (0,5 года ребенок не болеет за счет АТ матери, затем развиваются инфекции и лихорадочные состояния). 4) ретикулярная дисгенезия - поражение стволовых клеток; уменьшается количество Ти В-лимфоцитов, моноцитов 6 снижение АТ. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Лечение: введение костно-мозговых клеток; пересадка блока грудина-тимус (от мертвого ребенка) к сосудам бедра (на некоторое время повышает количество ИКК). Гипер-Ig M-синдром - редкая форма первичного ИД с нарушением продукции АТ. В мировой литературе описано не более 200 больных.

Иммунологический дефект заключается в нарушенном механихме переключения синтеза антител с Ig M на другие изотипы в процессе ИО. В результате у больных выявляется высокий или нормальный уровень Ig M при резко сниженных концентрациях Ig G, Ig A b Ig E. При этом заболевании выявляется нарушение нормальной экспрессии молекулы gp39, или CD40L, приводящее к дефекту нормального механизма активации В-клетки и переключения синтеза на другие изотипы.

Существует 2 генетических варианта заболевания: Х-сцепленный и аутосомно-рецессивный.

Клинически заболевание характеризуется обычно ранним началом, повторными инфекциями, вызванными бактериальной и условно-патогенной микрофлорой, включая пневмоцистную пневмонию, диарею, в т.ч. криптоспоридозную, гематологические нарушения (хроническая или циклическая нейтропения). У 30-50% больных наблюдается лимфоидная гиперплазия, отставание в массе тела и росте, язвенный стоматит.

Отмечается повышенная частота онкологических заболеваний. 10% больных не доживают до подросткового возраста. /2441к/ Гипер-Ig D-синдром . Патология связана с дефектом 16 хромосомы. /2863к/97/ The leading symptom of this rare disease are periodic pyrexia, joint involvements (arthralgias/arthritis) and swollen lymph nodes. A permanent increase of alpha 1-acid glycoprotein fucosylation indicates persisting inflammation. Therapy is merely supportive as yet, the long-term outlook seems good despite duration of the illness. CONCLUSION: the hyper-IgD-syndrome must be considered in cases of otherwise unexplained periodic fever. /2864к/97/ Гипер-Ig Е-синдром (синдром гипериммуноглобулинемии Е) Симптомокомплекс, характеризующийся увеличением в сыворотке крови Ig E, сопровождающийся - хроническим атопическим дерматитом, - подкожными абсцессами преимущественно стафилококковой природы и другими рецидивирующими инфекционными процессами. (Клиническая картина холодных стафилококковых абсцессов в 1966г. была описана под названием 'синдрома Джоба'.) /2870к/ _Патогенез - Возможен дефект гамма-ИФ 6 ИД (введение рекомбинантного гамма-ИФ увеличивало дыхательный 'взрыв' и бактерицидную активность нейтрофилов и их хемотаксис у больных) - Преобладает активность ТН2 6 повышенный синтез Ig E. - В плазме повышена концентрация гистамина. - Угнетение хемотаксиса и в ряде случаев фагоцитарной активности нейтрофилов. Роль повышения Ig E в синдроме не ясна.