Инфекция. Стадии, формы, микробы, токсины. Воспаление, медиаторы воспаления. Эндотоксикоз, эндотоксический шок. Сепсис, септический шок

Инокулят - определенная доза, объем, масса материала (культуры, вакцины, патологического субстрата и др.), которые вводят в систему (животный организм, питательную среду, культуру клеток и др.). /2640к/ Восприимчивость к инфекции трактуется как способность животных заражаться и болеть вне зависимости от тяжести и исхода заболевания. /1813к/94/ Чувствительность к инфекции характеризует тяжесть проявления болезни и ее исход. /1813к/94/ ВХОДНЫЕ ВОРОТА ИНФЕКЦИИ - ткани, лишенные физиологической защиты против микроорганизмов.

Например, слизистая трахеи и бронхов - для пневмококков, микоплазм, вирусов гриппа и кори; слизистая кишечного тракта - для шигелл, сальмонелл, холерного вибриона; слизистая моче-полового тракта - для гонококков, стрептококков, микоплазм, хламидий.

Несколькими путями проходят стафилококки, стрептококки, риккетсии, бруцеллы, сибире-язвенные бациллы, возбудители чумы. СТАДИИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА 1. Инкубационный период (Incubatio) 2. Продромальный период (Prodroma) 3. Стадия нарастания симптомов (Stadium incrementi) 4. Период расцвета клинических симптомов разгар (Stadium acmes s. fastigii) болезни 5. Стадия угасания симптомов (Stadium decrementi) 6. Стадия реконвалесценции (Stadium reconvalescenciae) 7. Рецидив ФОРМЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА Интегральные инфекции - инфекции, геном возбудителя которых встраивается в геном восприимчивых клеток хозяина (гепатит В, СПИД). /2460к/ По длительности течения : - острый инфекционный процесс (до 4 недель) - подострый (1-2 месяца) - субхронический (2-3 месяца) - хронический (свыше 3 месяцев) ОСТРАЯ ИНФЕКЦИЯ, для которой характерно наличие короткого инкубационного периода с последующей яркой картиной болезни. ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ - инфекции, геном возбудителя которых (вирус) встраивается в геном восприимчивых клеток хозяина.

Интегрировать может как полный геном (гепатит В, СПИД, умеренные фаги /?/), так и часть генома (аденовирусы, вирусы герпеса). ИНАППАРАТНАЯ ИНФЕКЦИЯ - это бессимптомное кратковременное пребывание вируса в организме (т.е. вирусоносительство). ПЕРСИСТЕНЦИЯ - это длительное пребывание вируса в организме, причем взаимоотношения вируса и организма могут быть различными. ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ИНФЕКЦИЯ - это бессимптомное длительное пребывание вируса в организме человека.

Причем персистенция с опровождается выделением вируса во внешнюю среду. ЛАТЕНТНАЯ ИНФЕКЦИЯ - тоже бессимптомное длительное пребывание вируса в организме человека, но не сопровождающееся выделением возбудителся во внешнюю среду (например, герпетическая инфекция). ХРОНИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ - это такая персистенция возбудителя, когда его пребывание в организме человека сначала клинически проявляется только одним симптомом, а затем в течение длительного промежутка времени присоединяются все новые и новые симптомы болезни. /7318/89/ ТИПЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА /7271/87/ Типы инфекционного процесса по основным проявлениям : Инфекция Манифестированная Бессимптомная - медленная инфекция - дремлющая - типичная - микробоносительство - атипичная - инаппарантная -- стертая -- абортивная Типы инфекционного процесса по основным механизмам: - септический - интоксикационный - смешанный Типы инфекционного процесса по источнику заражения : - Экзогенная инфекция - заражение микроорганизмами, поступающими из окружающей среды; - Эндогенная инфекция вызывается микроорганизмами нормальной микрофлоры тела человека; - Аутоинфекция возникает в результате самозаражения путем переноса возбудителя с одного биотопа на другой (например,из полости рта на раневую поверхность). Типы инфекционного процесса по локализации возбудителя - Очаговая инфекция (локализация микробов в местном очаге) - Генерализованные формы (микроорганизмы распространяются по лимфо-, кровотоку или нейрогенным путем, вызывая бактериемию или вирусемию); - Сепсис (периодическое или постоянное попадание микробов в кровоток, размножение возбудителя в крови, сопровождающееся резким угнетением иммунитета). Две формы сепсиса: а) септикопиемия (выход возбудителя в ткани с образованием гнойных очагов), завершающаяся бактериальным или токсическим шоком (токсикосептический шок). б) септицемия (без образования вторичных очагов)-? МИКРООРГАНИЗМЫ Патогенность - это потенциальная (возможная) способность микроба данного вида вызывать инфекционный процесс (т.е. его болезнетворность). Патогенность зависит от температурного режима, наличия ионов железа, ионов кальция, соответствующих генов (Yersinia - fur,cad), наличия плазмид (Sch), наличия генов инвазии в хромосоме (Y.pseudotuberculosis, Y.enterocolitica) и в плазмидах (ЭИКП). Инфекционная доза возбедителя - минимальное количество микроорганизмов, способных вызвать инфекционный процесс. (ИД 10,50,100 ) Вирулентность - это степень патогенности микроба.

Единица вирулентности - ДЛМ (доза летальная минимальная) и ЛД 50 (средняя летальная доза, которая достаточна, чтобы убить 50% взятых в опыт животных). /293/ Ослабление вирулентности происходит в результате - выращивания культур вне организма; - выращивания при высокой температуре (42,5 о ); - рентгеновского и ультрафиолетового облучения; - действия различных химических веществ, разных антибиотиков; - пассажа через животных определенного вида - иногда в конце эпидемии или эпизоотии. /293/ Усиление вирулентности происходит в результате - пассажей микробов через восприимчивых животных (например, стрептококков через мышей, бактерии роди свиней через голубей) Токсичность - способность образовывать токсические продукты (ЛПС или белковой природы) Выделяют три основных компонентов бактерий, которые поражают иммунную систему: - липотейхоевую кислоту Г+ бактерий (митоген В-клеток) - ЛПС Гбактерий (митоген В-клеток) - корд-фактор микобактерий (гаптен). /7683/91/ Все препараты связываются с мембранами клеток, неспецифически стимулируют иммунитет (обладают противоопухолевой активностью, адъювантным свойством, способствуют образованию гранулем у мышей). /7683/91/ Факторы патогенности бактерий Факторы патогенности бактерий могут быть разделены на группы. 1) _Факторы адгезии . (- структуры, ответственные за специфическое приклеивание бактерий) определяют взаимодействие бактерий с эпителием слизистых оболочек.

Повышение количества фибронектина снижает 'приклеивание' Г-бактерий к эпителию дыхательных путей. В качестве другого механизма предотвращения приклеивания бактерий к эпителию рассматривается покрытие микроорганизмов Ig А. /6769/88/ 2) Факторы, сообщающие устойчивость к клеточным и гуморальным факторам защиты макроорганизма , и _способность размножаться _in vivo . (включая метаболические особенности). - капсула (пневмококков, клебсиелл, сибиреязвенных бацилл и др.) - препятствует фагоцитозу - FcR (стафилококков, стрептококков). Блокада Fc-фрагмента препятствует осуществлению АТ-зависимого фагоцитоза. - Индукция фагоцитоза и пиноцитоза (гонококки, хламидии, сальмонеллы и др.) 6 внутриклеточное размножение --- Стимуляция ИО бруцеллами 6 АТ-зависимый фагоцитоз 6 Размножение в фагоцитах. - Блокада слияния фагосом с лизосомами. - Упрочение проницаемости клеточной стенки (воскоподобные соединения туберкулерзной палочки). - Лейкоцидины. - Активация комплементарного лизиса 6 быстрое истощение 6 беспрепятственное размножение. 3) _ Патогенные ферменты микробов - коллагеназа (клостридий) Факторы - стрептокиназа (расщепляющая фибрин), фибринолизин распрост- - гиалуронидаза, протеазы ранения -- гиалуронидаза, расщепляющая протеогликаны или мукополисахариды соединительной ткани) - стрептококки, бруцеллы; - коагулаза (тромбино-подобный белок) стафилоОграничивают кокков, полимеризующая фибриноген (в фибринодиффузию вых сгустках микробы защищены от фагоцитов) комплемента и хемотаксис фагоцитов - протеаза, расщепляющая Ig A - Фосфолипаза А - лецитиназа-? Ферменты, повышающие - фосфолипаза проницаемость - лейкоцидины ЦПМ (вплоть - нейраминидаза до лизиса клетки) -- нейраминидаза (NA; мукополисахарид - N-ацетилнейраминозилгидролаза, сиалидаза, КФ 3.2.1.18); NА отщепляет от различных гликопротеинов, гликолипидов, олигосахаридов и полисахаридов ЦПМ сиаловые кислоты (разрывает кетосвязь между нейраминовой /сиаловой/ кислотой и другими моносахаридами гликопротеидов). Следствия: --- нарушение структуры и функции ЦПМ, --- повышение проницаемости ЦПМ для вирусов (гриппа и пр. --- выход вирусов из клетки) --- адгезия пневмококка и, возможно, других бактерий (холерного вибриона) и вирусов /2212к/90/, --- повышение чувствительность клеток к комплементарному лизису. - Аминопептидазы - ДНКазы, РНКазы нарушают метаболизм НК в клетках организма. -- Например, около 20% ДНКазы микоплазм сосредоточено в мембранах микоплазм, что облегчает вмешательство фермента в метаболизм клетки. /2400к/ -- У токсигенных штаммов дифтерийной палочки, стафилококки, стрептококки А,В,С). /293/ 4) _Токсины а) функциональные блокаторы с относительно специфическим действием - нейротоксины (ботулинический, столбнячный /тетаноспазмин/) - энтеротоксины --- диарея, рвота б) блокаторы общего спектра действия - дифтерийный токсин (блокада синтеза белка) --- токсический шок - продукты распада собственных клеток --- интоксикация - продукты распада микробных клеток (ЛПС и др.) --- эндотоксический шок, интоксикация - гемоглобин (Fe 2+ активирует ПОЛ преимущественно в почках, на базальной мембране которых сосредотачивается гемоглобин) в) Порообразующие белки (ПОБ) и пептиды - альфа-гемолизин (альфа-токсин) золотистого стафилококка (большой белок), - d -гемолизин - агрегат низкомолекулярных соединений, - тета-токсин золотистого стафилококка ( d -гемолизин - агрегат низкомолекулярных соединений-?) (какой - лейкоцидин или гемолизин - ?) - стрептолизин О, - 23-членный пептид из Xenopus laevis магаининс, - 37-членный антимикробный токсин цепропинс - токсины из Stoichaetis helianthus^ - перфорин, - аэролизин г) Прочие - протеин М 5) Патогенные метаболиты микробов - О 2 - , Н 2 О 2 (супероксиданты) --- гемолитическая активность (микоплазмы, уреаплазмы) (окислению мембранных липидов) /2400к/; --- хромосомные абберации (микоплазмы). 2400к/ ТОКСИНЫ Описано и выделено около 80 микробных токсинов. /2372к-х/ По происхождению токсины микроорганизмов подразделяются на 3 класса: 1) _экзотоксины (внеклеточные или истинные . токсины) - продукты, выделяемые микроорганизмами в среду в процессе своей жизнедеятельности; 2) _эндотоксины (внутриклеточные) . - вещества, прочно связанные со стромой и освобождающиеся только после гибели микробных клеток; эндотоксины являются мембранными макромолекулами всех бактерий. Они относятся к клеточным ЛПС и являются 'инициаторами' воспаления (локального и системного). Эндотоксемия вызывается выходом ЛПС в циркуляцию крови (выброс ФНО, ИЛ-6, хемоаттрактантов). /2610к/ 3) мезотоксины - токсические вещества, непрочно связанные со стромой микробной клетки и в определенных условиях выделяющиеся в окружающую среду при сохранении жизнеспособности клетки. /2372к-х/ По функциональной активности выделяют - мембранотоксины (лейкоцидины, гемолизины, фосфотидазы), - цитотоксины (блокаторы жизнедеятельности клеток, синтеза белка 6 некроз), - функциональные блокаторы (энтеротоксины, нейротоксины), - эксфолиатины - эритрогенины, модуляторы реакций клеток на эндогенные медиаторы; вызывают слущивание кожи; имеются у стафилококков, стрептококков; обладают пирогенным действием. /2372к-х/ Cравнительная характеристика бактериальных токсинов /7271/87/ Экзотоксины Эндотоксины -Белки Глюцидолипидопротеиновые комплексы (О-АГ или 'полные АГ') -Термолабильны Термостабильны -Легко диффундируют из Прочно связаны с телом бактериалькрови в окружающую среду ной клетки -Высокотоксичны, имеют Менее токсичны, избирательное дейизбирательное поражение ствие выражено слабо; (липидная органов и тканей природа - с) -получают из Получают после разрушения бактерибактериальных фильтратов альных клеток Под действием 0,4% формаПод действием формалина и темпералина при 40 о в течение 4 турного воздействия обезвреживаютнедель переходят в анася частично. токсины. _Механизм действия Белковые токсины - колицин, столбнячный дельта-эндотоксин, дифтерийный токсин (не имеющие гомологичных аминокислотных последовательностей, действующие на различные клетки-мишени и убивающие их с помощью различных механизмов), имеют одинаковые домены, ответственные за проникновение в мембрану. /2372к-х/ РОЛЬ ЛПС (ЭНДОТОКСИНА) +см. Инф.воспаление В 1935г. Boivin A. и L.Messrobeanu, используя экстракцию с помощью ТХУ (трихлоруксусной кислоты), определили, что эндотоксическая активность грамотрицательных бактерий заключена во внешней мембране и представляет собой комплекс белка, липида и ПС. В 50-х годах Westphal и Luderitz очистили ЛПС, доказали его эндотоксические свойства. /7689/89/ L[+] - ПС ПС, растворимый в воде ЛПС липид, растворимый в хлороформе Биологически активная часть - липид А, который активирует АПК. ЛПС имеет единый структурный принцип, состоит из 3 частей. 1) Олигосахаридная сердцевина (ответственна за антигенные свойства). Наружная часть - О-специфическая цепь, состоящая из 2-6 олигосахаридных звеньев (антигенная часть). /2690к/94/ 2) Связанная через кислород специфичная цепь. 3) Липидная часть (токсические свойства). Липиды составляют 30-40%, из них 80-90% приходится на долю липида А. /7669/79/ Наибольшей токсичностью обладают липиды А S.minnesota и Rc. gelatinosus, образующие неламелярные инвертированные структуры. /2372к-х/ _Свойства ЛПС - токсичность (ФНО 6 активация ФЛ А 2 в ЦПМ 6 ПОЛ) - липид А активирует цитотоксичность опухолевых клеток (корреляция с ПОЛ) /2386к/ - митогенность - антикомплементарность (активация системы комплемента --- истощение комплемента в кровотоке) - липид А ингибирует С1q /2386к/93/ - иммуногенность - толерогенность. /2374к/ Уровень ЛПС повышается при - ишемии тонкого кишечника (выходит из ЖКТ) - гипоксии - недостаточности желчных кислот - повышении температуры тела - ожогах - гипербарической оксигенации - действии вазоактивных веществ - действии ионизирующей радиации Ингибиторы: - Антитела (АТ к ЛПС имеются у всех доноров в разном количестве; - ЛПВП - АТ-III - альфа-2-макроглобулин; и др. _Рецепторы . для ЛПС - белки с М. 14 кД, 11, 18 кД. /2372к-х/ Рецептор для ЛПС имеется у макрофагов ( 6 ФНО), лимфоцитов. МАТ к эпитопам сердцевины олигосахарида предупреждеют связывание липида А макрофагами. /2372к-х/ _Транспортные белки . (с М. 14 кД). /2372к-х/ Летальная доза эндотоксина - 1 мг/мл.

Эндотоксин редко находится в плазме крови в свободном состоянии; захватывается фибрином в процессе коагуляции.

Инактивируется в печени.

Действие: 1) непосредственное - деструктивные изменения в миокарде 6 снижение АД 2) опосредованное - через активацию БАВ (фрагменты комплемента, метаболиты цикла АК, факторы ССК; ФНО, опиаты) - активация функций макрофагов /350/ -- повышение адгезии, повышение экспрессии СR1, -- коллагеназа 6 деструкция соединительной ткани -- повышение фагоцитарной активности (элиминации бактерий) -- усиление секреции лизосомальных ферментов, пирогена, PgE. - активация АПК (степень активации С3 и скорость последующего фагоцитоза обратно пропорциональны вирулентности штаммов сальмонелл) /7677/83/ Эндотоксин и ФНО синергично активируют систему комплемента, вызывают шок и поврежедение толстого кишечника у мышей. /7780/91/ - ДВСК (в/в 5 мг кролику 6 гибель через 5 часов от тромбозов) /1584р/ - повышение лимфотока с гиперкоагуляцией /6251/90/ - мощный индуктор синтеза ИЛ-1 (липид А и ЛПС не встраиваются, а только связываются с клеточной мембраной, очевидно, через рецепторные структуры). /7671/ - вызывает агрегацию гранулоцитов /7675/87/, лейкопению, - вызывает местную реакцию Шварцмана - индуцирует синтез ИФ, ФНО - обладает адъювантной активностью. - Стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и ингибирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему. /7712/90/ (так же как ИЛ-1) Побочные свойства: - Стимулирует образование Ig D-плазмобластов. /7663/85/ - ЛПС - сравнительно слабый иммуноген.

Сыворотка иммунизированных животных не обладает высокой антитоксической активностью.

Здоровые доноры в основном не содержат АТ к липиду А, в то время как больные хронической или с длительной инфекцией грамотрицательными бактериями имели относительно высокое количество АТ. /7676/86/ МАКРОФАГИ Стимуляторы макрофагов: - осколки микобактерий и другие бактерии, эндотоксин, ИК, комплемент, лектины, лимфокиназы, продукты некоторых опухолей, (амины, ионофор А 23187 - фармакологические средства) 6 повышается синтез тромбопластина. /7667/84/ Между моноцитами/макрофагами и нейтрофилами существуют разграничительные функции в осуществлении защиты от микроорганизмов, что особенно важно при прогрессировании ВИЧ-инфекции. По-видимому, первыми на микроорганизмы, вызывающие оппортунистические инфекции, реагруют моноциты/макрофаги.

Активируясь при этом, они секретируют ИЛ-8 и привлекают из циркуляции нейтрофилы, которые, выделяя ряд факторов, приводят к экстравазации моноцитов/макрофагов. Часть моноцитов дифференцируется в покоящиеся тканевые макрофаги, а остальные синтезируют ИЛ-8 в количестве, необходимом для привлечения к микроорганизмам такого числа нейтрофилов, которое необходимо для полного их уничтожения. /2348к/ Антимикробная активность макрофагов: - окислительные реакции и высвобождение кислых радикалов; - щелочные полипептиды,лактоферрин, аргиназа, лизоцим,ИФ,С, - оксидазы, гидролазы, протеиназы. /6770/83/ Нейтрофилы Нейтрофилы яявляются движущей силой воспаления (острого и хронического). Они - первыми мигрируют в очаг воспаления, - обуславливают разрушение в очаге воспаления микробов и собственных тканей (каждый нейтрофил лизирует до 10 эритроцитов), - регулируют уровень развития воспалительных реакций./2810к/ В очаге воспаления in vivo у нейтрофилов развивается тепловой шок. In vitro показано, что тепловой шок ингибирует продукцию перекисных радикалов нейтрофилами и снижает цитотоксическую активность клеток. /2810к/94/ Одновременно с мигарцией в очаг воспаления в нейтрофилах активируется программа клеточной гибели, приводящая к разрушению клеточной ДНК и дальнейшей гибели клеток, что, вероятно, предотвращает повреждение собственных тканей нейтрофилов. /2810к/ Максимум уровня цитотоксической активности в очаге воспаления (показано при перитоните) совпадает с максимальным количеством нейтрофилов в очаге. В отсутствие нейтрофилов лизиса практически не наблюдается. (Ортофен снижает продукцию О 2 - .) /2810к/94/ _ Респираторный дистресс-синдром . - воспалительная реакция, вызванная внутрисосудистой активацией нейтрофилов. ПРи этом происходит повреждение легочного эндотелия, развивается отек легких . (Респираторный дистресс-синдром уносит жизни 80 тысяч людей ежегодно.) /2810к/94/ ТКАНЕВЫЙ УРОВЕНЬ ОРГАННЫЙ УРОВЕНЬ СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ ИММУННАЯ СИСТЕМА Иммунная система во время инфекционного вторжения стимулирует секрецию глюкокортикоидов, стероидов надпочечников, которые опосредуют механизмы ответа на стресс. За этот эффект ответственнен частично ИЛ-1 (ИЛ-1 активирует кору надпочечников до уровня, идентичного уровню в мозгу, стимулируя освобождение кортиколиберина гипоталамусом). Глюкокортикоиды секретируются в ответ на вовлечение нейроэндокринного каскада, сначала мозга, затем гипофиза и, наконец, надпочечников. /7757/87/ I. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ Роль АТ: - агглютинация бактерий - нейтрализация токсинов - нейтрализация вирулентности возбудителя (столбняк, гангрена, дифтерия, бешенство-?) /307/ - АТ-завистмый комплементарный лизис - АТ-зависимый фагоцитоз (пневмококки, стрептококки, сальмонеллы и пр.) - имунологическое отклонение ('конкуренция' с клеточным иммунитетом) - лепра, туберкулез - аллергические реакции (аспергиллез, глистные инвазии, лепра, вирусные заболевания) II. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ - воздействие на ЦНС, печень, красный костный мозг и пр. - нарушается синтез белка, усиливаются процессы катаболизма, активируется углеводный обмен с развитием толерантности к инсулину, гипергликемия, накопление недоокисленных продуктов обмена липида и НЖК. ПОПУЛЯЦИОННЫЙ УРОВЕНЬ СОЦИАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ Лечение: ИГ (в/в больших доз ИГ обеспечивает 75% профилактику гепатита В. /6771/ ИНФЕКЦИОННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ Инфекционное воспаление можно рассматривать как частный случай адаптационного синдрома.

Предполагаемая локализация микробов Внеклеточная Факультативные Внутриклеточная локализация паразиты (размнолокализация жение в фагоцитах) Размножение только Возможная внутриРазмножение только внеклеточно : клеточная персисвнутриклеточно : тенция в фагоциСтафилококки тах Все вирусы Стрептококки - любой микроб при Риккетсии (преимущестКишечная палочка недостаточности венное поражение ЭК) (кроме ЭИКП) МПХ Хламидии Протеи Бруцеллы Сибиреязвенная Возбудители туляремии палочка Актиномицеты Клостридии Бордетеллы Дифтерийная пал.

Холерный вибрион _Сальмонеллы Сальмонеллы . _Менингококки Менингококки-? . _Клебсиеллы Клебсиеллы-? . Размножение и внутри- _Чумная палочка Чумная палочка . и внеклеточно : _Туберкулезные пал.

Туберкулезные пал.

Туберкулезные палочки _Микобактерии лепры Микобактерии лепры Микобактерии лепры _Гонококки Гонококки Гонококки . (эпителиальные клетки) _Кампилобактеры Кампилобактеры . (эпителиальные клетки) _Геликобактеры Геликобактеры . (эпителиальные клетки) _ЭИКП ЭИКП . (эпителиальные клетки) _Шигеллы Шигеллы . (эпителиальные клетки) _Иерсинии Иерсинии /?/ Возможная внутриклеточная временная персистенция _Кандиды Кандиды-? Кандиды _Трепонемы Трепонемы-? Трепонемы _Микоплазмы Микоплазмы-? Микоплазмы _Лептоспиры Лептоспиры /?/ Бактерии, выживающие и размножающиеся внутри клеток макроорганизма, часто вызывают хронические заболевания. К таким бактериям относят микобактерии, бруцеллы, многие виды сальмонелл, иерсиний, возбудитель туляремии, листерии. /2662к/ ПРИЗНАКИ ИНФЕКЦИОННОГО СИНДРОМА I cтадия - повышение только Ig A. II cтадия - повышение уровней Ig всех классов. III cтадия - уровни антител всех классов либо восстанавливаются до нормы, либо снижаются.

Снижение уровня Тх.

Вторичный ИД, проявляющийся инфекционным синдромом. IV cтадия - дальнейшее снижение уровней Ig и CD4-клеток. /2258к/ - ПОВТОР ОЦЕНКИ ИММУННОГО СТАТУСА 1 и 2 стадия - клинических проявлений нет. /2258к/ _Лечение - Гамма-ИФ оказывает выраженное защитное действие.

Эффект реализуется путем активации макрофагальной активности против широкого спектра патогенных микроорганизмов. /2356к/ . ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА I. Воспаление II Эндотоксикоз III. Токсический шок (синдром токсического шока) IV. Эндотоксический шок V. Сепсис, септический шок I. ВОСПАЛЕНИЕ (инфекционное воспаление) Воспаление - наиболее древняя и наиболее сложная сосудисто-мезенхиальная реакция на деструктивное воздействие. _Индукторы воспаления .: - физические (механическая травма, температурный фактор (ожоговая травма, отморожение, радиационное) воздействие; - химические вещества - биологические -- микробы и их токсины -- некротические массы -- факторы иммунологического повреждения (АТ-ЗКЦ) -- фрагменты комплемента (молекулы С5а активируют тучные клетки, С3е, С5а являются хемотаксинами) -- провоспалительные медиаторы (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8) Стадии: 1. альтерация (дистрофия, некробиоз, некроз) 2. экссудация - серозное катаральное-? - фиброзное (крупозное, дифтерическое) - гнойное -- геморрагическое -- гнилостное 3. пролиферация (продуктивное воспаление) Могут образоваться -гранулемы, -полипы, -кондиломы. ГРАНУЛЕМА - производное хронической воспалительной реакции, характеризующейся накоплением и пролиферацией в зоне воспаления мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов. Для формирования гранулем необходимы Т-лимфоциты (у мышей с дефицитом Т-системы гранулемы не образуются). /6754/81/ К веществам, вызывающим образование гранулем, относятся - бериллий, соли хрома, магний, ртуть, фрагменты металлов, кремнезем, силикат магния, цирконий, - асбест, - кость, catus, хитин, хлопок, волосы, колючки, - липиды, парафин, - многие микроорганизмы, - медиаторы. /297/ Стадии (фазы) воспаления I. _Нейрологическая . стадия II. _Сосудистая .. а) Острый сосудистый ответ (минуты) - кратковременное сужение микрососудов (действие симпатики, т.е. норадреналина) - длительная вазодилатация (активация тучных клеток 6 гистамин; кининов) 6 расширение сосудов, увеличение проницаемости (отек, гиперемия) б) Замедленный сосудистый ответ /?/ - замедление текучести (замедление кровотока, выпотевание плазмы) - диапедез и эмиграция форменных элементов крови 2. Сосудистая стадия - острый сосудистый ответ на инициатор /травма,некроз,инфекция/ (минуты) - расширение сосудов, повышение проницаемости (отек, гиперемия). Выражение - 'Нет воспаления без сосудов' - утверждает иммунитетную сущность воспаления. - Гистамин и брадикинин стимулируют усиление проницаемости посткапиллярных венул, - простагландины - дилятацию артериол. /2383/84/ - При подавлении функции ПМЛ воспалительная сосудистая реакция значительно ослаблена. /2383/84/ - Отек ткани во время воспаления в значительной мере обеспечивается цитокинами ИЛ-1 и ФНО-альфа, которые расширяют сосуды и нарушают их проницаемость (как и ГМ-КСФ, Г-КСФ). /2460к/95/ Активация ЭК 6 - экспрессия тромбопластина 6 ТГС 6 тромбин (мощный индуктор ЭК) 6 экспрессия тромбопластина (порочный круг), - снижение мембранного тромбомодулина (опосредованного антикоагулянта) - повышение синтеза ингибитора активатора плазминогена. /2292к/ Это способствует повышенной адгезивности эндотелия для тромбоцитов. /2292к/ III. _Клеточная . стадия. И.И.Мечников: 'Нет воспаления без фагоцитов'. /2292к/ а) Острый клеточный ответ (часы) - Инфильтрация нейтрофилами (pus) 6 фагоцитоз или токсичность (АТ-ЗКЦ, ФН-ЗКЦ, С-ЗКЦ и пр.) - активация лейкоцитов -- стимуляция синтеза медиаторов (см. ниже), БОФ, белков адгезии.

Спустя 6-10 часов после повреждения тканей растет содержание (БОФ) белков острой фазы; снижается концентрация альбумина, трансферрина. /6755/88/ б) Хронический клеточный ответ (дни) - Инфильтрация мононуклеарными клетками - Протеолиз мышечной ткани. в) Репаративная стадия (недели). - Рубцевание (фиброз) - Рассасывание (= clearing, очищение). /7330/87/ - Регенерация -- активация фибробластов 6 продукция коллагена, пролиферация ЭК, формирование новых капилляров МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ Известно более 100 эндогенных молекул, которые участвуют в воспалении. /2292к/ При воспалении повышается концентрация - БОФ, - фрагментов комплемента, - простагландинов, - интерферона, - кининов, - изменяется концентрация гистидина и пр. веществ в крови. /6757/87/ Ряд медиаторов запускает цепную реакцию. 1.Вазоактивные соединения - Биогенные амины -- серотонин тромбоцитов (вазоконстриктор) -- норадреналин СНС (вазоконстриктор) -- адреналин (преимущественно вазоконстриктор) -- гистамин ТК (вазодилататор) - ТХ А2 (вазоконстриктор) - пептиды -- пдф (вазоконстрикторы), -- ангиотензин (вазоконстриктор), -- эндотелиин, вазолин, ФНО, ИЛ-1 -- кинины --- брадикинин (вазодилататоры) --- С2в-кинин 2. _Опсонины . (фрагменты комплемента С3в, С5в, С4в, С3d), ККС, ССК (тромбопластин) а) Антитела - Ig G1, Ig G3 - взаимодействие через Fc-рецепторы (антителозависимый или специфический фагоцитоз); Ig А,М,Е,D практически лишены опсонизирующей активности. б) Фрагменты комплемента (С3в,С5в,С4в, С5в67, С3d, С3вi-? ...) - через СR1,CR2,CR3. в) Мембранный С1q. Рецепторную функцию для Fc-фрагментов иммунных комплексов на макрофагах может выполнять субкомпонент С1q, который перед выделением из клетки включается в мембрану. /3014,3017-255/ г) С-РБ /7521/, - рецептор-? д) Фибронектины (рецептор для фибронектина) е) Фибриноген, фибрин ж) Лектины (маннозо-, галактозо-связывающие-?). 3. _Хемотаксические агенты . /2460к,2635к/99/ - продукты некроза тканей - С5а, С3е - ЛТ В4 - ИЛ-8 ИЛ-8 выполняет роль хемоаттрактанта и активатора нейтрофилов и самым непосредственным образом связан с азвитием острого воспаления, реперфузионного повреждения головного мозга и сопутствующего эндотоксемии респираторного дистресс-синдрома. /2372к-х/ - ИЛ-10 - Р4 (фактор 4 тромбоцитов = антигепариновый фактор), - ФНО-альфа /?/ - пдф, - С - lymphotactin, - Eotaxin, - GRO - ростовой регуляторный онкоген, - ЛХФ (лимфоцит-хематтрактирующий фактор), - МСР-1,2,3 - моноцит-хемотаксический белок = МСАF - моноцит-хемотаксический и активирующий фактор) /2461к/, - MIG - монокин, индуцируемый гамма-интерфероном, - МIP - макрофагальный воспалительный белок, - МХАФ. - МФБ-1б, МВБ-1-альфа, бета, - NAP-II (нейтрофил-активирующий пептид), - RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted), - SCL - secondary lymphoid tissue chemokine, - SDF-1 (фактор, производный стромальных клеток) - и др.

Многие хемокины индуцируют экспрессию поверхностных адгезионных молекул на мембране моноцитов, относящихся к семейству интегринов (бета-2 и альфа-4). Кроме того, они стимулируют продукцию цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 моноцитами. В капиллярах, которые наиболее близко контактируют с очагом поражения, отмпечается краевое стояние гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов. В механизме фиксации клеток в капиллярах большую роль играют адгезионные молекулы лейкоцитов и ЭК. /2460к/ 4. Лизосомальные ферменты (МПХ, катепсины, плазмин, калликреин, нейтральная протеиназа, эластаза)--- деструкция протеогликанов, эластина и коллагена соединительной ткани [Продукты ограниченного протеолиза стимулируют синтез протеогликанов] _ Катепсины .. Различают несколько классов катепсинов - В, D, E, G, H, K, L, O, S. Все они имеют оптимум рН в кислой области в пределах 4-6, сосредоточены в лизосомах. /2372к-х/ 4. Прооксиданты.

Продуты ПОЛ. - ИЛ-1 ИЛ-1 усиленно образуется в организме при инфекционных заболеваниях, сепсисе, синдроме системного воспалительного ответа. Его связана с инициирвоанием воспалительного ответа организма-хозяина и интеграцией неспецифического иммунитета. В избыточном количестве может способствовать летальному исходу. /2372к-х/ - ФНО - NO - ? - NO 2 5. катионные белки 6. тромбин 7. лейкокинины - фактор проницаемости ЛУ - циклические нуклеотиды 8. ФИА 9. Показателем деструктивных процессов в организме являются R-белки (продукты деструкции рецепторов) и БОФ. /2264к/ Протеинкиназа С (активатор - форболмиристат ацетат). /2291к/ 10. Эйкозаноиды /6765/85р/ - Pg и ЛТ. Синтез ЛТ и ПГ сопровождается освобождением свободных радикалов. /2908/82/ В качестве активатора метаболитов арахидоновой кислоты /АК/ наиболее широко используется кальциевый ионофор А23187. Активация ПМЛ вызывает секрецию 5-липоксигеназы. ФЛ ФЛ А2 АК ЦО 4=cвязи ЛО (липоксигеназа) (циклооксигеназа) Блокада аспирином и ЛТ А4 6 ЛТ В4 (хем.) индометацином боль Эндопероксиды ЛТ С4 6 ЛТ Д4 Pg G 2 6 Pg H 2 ЛТ Е4 Тромбоциты ЭК макроф. др. МРС-А ТХ А2 Pg I 2 (ПЦ) Pg E 2 (медленно-реагирующая субстанция анафилатоксии) ТХ В2 Pg F 1-альфа -? НЖК (ненасыщенные жирные кислоты) в ряде случаев являются сильными противовоспалительными агентами, способными изменять иммунный ответ, поддерживать структуру клеточных мембран, активность поверхностных ферментов и экспрессию различных поверхностных рецепторов. /2385к/93/ 11. ФАТ (фактор активации тромбоцитов). (см. файл регуляторов). ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, активирует систему комплемента, повышает гематокрит, вызывает некроз кишечника, смерть мышей (при дефиците С5 летальный исход не наступает). /6168/91/ Медиаторы оказывают - прямое или опосредованное воздействие на цнс, печень, костный мозг, поджелудочную железу и др. органы внутренней секреции. - В результате нарушается синтез белка, усиливаются процессы катаболизма (особенно на фоне лихорадки), формируется отрицательный азотистый баланс, активируется углеводный обмен с развитием толерантности к инсулину и транзиторной или длительной гипергликемии.

Нередко наблюдается также накопление недоокисленных продуктов обмена липидов, в том числе кетоновых тел и ненасыщенных жирных кислот.

Параллельно с дисбалансом азотистого обмена увеличиается экскреция с мочой К, Мg, Zn, S и, напротив, происходит задержка в организме Na и Cl (особенно в острый период инфекции). /ин.1984г./ 12. _Цитокины В развитии хронического воспаления центральную роль играют гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и макрофагами. /2356к/98/ _Провоспалительные цитокины Совокупность этих цитокинов обеспечивает неспецифическую и противовирусную (а отчасти и противоопухолевую) защиту организма. /2461к/95/ - ИЛ-1 На поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 и ФНО-альфа резко возрастает экспрессия адгезивных молекул для нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов (ECAM-1, ICAM-1, VCAM-1 и др.), что способствует трансэндотелиальной миграции этих клеток в очаг воспаления. /2461к/ ЭК сами начинают продуцировать ИЛ-1,6, ФНО-альфа и другие хемоаттрактанты для фагоцитов. /2461к/ ИЛ-1, в свою очередь, усиливает активность Тх1, стимулируя секрецию ими ИФ-гамма, а гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, ECAM-1 и MHC класса I), способствующих аккумуляции большого количества клеток в разных участках тела. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей. Кроме того, ФНО-альфа вызывает кахексию, которой сопровождается хроническое воспаление./2356к/ - ФНО-альфа ФНО-альфа, ИЛ-1 ( 6 ФНО 6 ФЛ А2 6 ПГ+ЛТ), ИЛ-6 - пирогены (действуют на гипоталамус) ФНО, действуя на ЭК, индуцирует секрецию ими М-КСФ, Г-КСФ и ГМ-КСФ, которые стимулируют гемопоэз, приводящий к временному увеличению пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борьбу с инфекцией. /2356к/98/ - ИЛ-6 ИЛ-1,6, ФНО-альфа опосредуют многие общие гематологические и метаболические сдвиги, характерные для ответа организма на инфекцию: лихорадку, нейтрофилию, гипоферремию, синтез острофазных белков и глюкокортикоидов, усиление процессов коагуляции, повышение проницаемости сосудов, снижение массы тела, мобилизацию в очаг воспаления мононуклеарных фагоцитов, усиливают микробицидность за счет индукции синтеза супероксидных и нитроксидных радикалов. /2461к/ - ИЛ-8 - хемотаксический агент, снижает чувствительность к ИЛ-10. /2356к/ - Гамма-ИФ Способствует секреции ФНО-альфа макрофагами, ингибируя синтез ИЛ-10). /2356к/ - ГМ-КСФ В присутствии ФНО-альфа (5 нг/мл) и ГМ-КСФ (50 нг/мл) резко усиливается цитотоксическая и цитостатическая функция нейтрофилов /2329к/, - МВБ-1-альфа,бета (макрофагальный воспалительный белок), /2460к/, МСР-1 - моноцит-хемотаксический белок = МСАF - моноцит-хемотаксический и активирующий фактор). /2461к/ Фактор повышает противоопухолевую активность моноцитов, активность секреции лизосомальных ферментов и продукцию супероксидных радикалов. /2461к/ - NO (поздний медиатор воспаления). _Противовоспалительные цитокины Ограничение активности Тх1 и макрофагов можно добиться ИЛ-4,10, ТФР-бета, ИЛ-1-рецепторным антагонистом (ИЛ-1ра), растворимыми фрагментами рецепторов для ИЛ-1 и ФНО-альфа. /2356к/98/ Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируются - ТФР-бета, - ИЛ-4, ограничивают воспалительный ответ путем подавле- - ИЛ-10 ния секреции ИЛ-1 и ФНО. /2356к/ - ИЛ-4 (продукт Тх2 типа) ИЛ-4 блокирует спонтанную и индуцированную продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа моноцитами, ингибирует экспрессию на них FcR для Ig G. ИЛ-4 ингибирует окислительный взрыв и повышенную микробицидность макрофагов, сопряженную с продукцией нитроксидных радикалов. /2461к/ - ИЛ-6 ИЛ-6 имеет ряд особенностей, которые заставляют рассматривать его не только как синергиста, но и как антагониста других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является значительно более слабым эндогенным пирогеном по сравнению с ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 способен ингибировать синтез ИЛ-1 и ФНО-альфа, индукцию Pg E2. Ингибирующая активность ИЛ-6 достаточно широка: он может снижать стимуляцию макрофагов, вызванную ИФ-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-1-бета, ГМ-КСФ, ИЛ-3, супрессировать их антимикробную активность и активность респираторного взрыва. ИЛ-6 ингибирует продукцию природных антагонистов и ингибиторов ИЛ-1 и ФНО-альфа. /2461к/ - ИЛ-10 (универсальный ингибитор синтеза монокинов) ИЛ-10 ингибирует продукцию ИЛ-1,6,8,12, ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИФ-альфа, ФНО-альфа, супероксидных и нитроксидных радикалов активированными моноцитами, гамма-ИФ Т-хелперами, продукцию HLA II и ИЛ-1 макрофагами. ИЛ-10 усиливает шеддинг sTNF-R с моноцитов крови, блокирует и продукцию ТФР. /2461к/ ИЛ-10 продуцируют активированные тем же ЛПС макроваги, но синтез отсрочен во времени (пик через 24-48 часов). /2461к/ ИЛ-10 - иммуносупрессор, подавляющий функции моноцитов и макрофагов.

Массивная секреция ИЛ-10, наблюдаемая у больных с септическим шоком, недостаточна для сдерживания секреции провоспалительных медиаторов.

Подавляет синтез ФНО./2372к-х/ - ИЛ-13 - продукт Тх2 типа, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов. По характеру влияния очень близок к ИЛ-4. /2461к/ - ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов и формирование внеклеточного матрикса, что необходимо для правильной регенерации поврежденной ткани. /2356к/ _ У мышей, лишенных продукции ТФР-бета, развивается ка- _ хексия за счет бесконтрольного синтеза гамма-ИФ, ФНО-аль- _ фа, ИЛ-1, ИЛ-6. . ТФР-бета (=TFR) деактивирует макрофаги, т.е. ингибирует продукцию супероксидных и нитроксидных радикалов и снижает их повышенную микробицидность.

Продукция ТФР-бета макрофагами находится под альтернативным цитокиновым контролем: ее индуцирует ИЛ-2 и негативной регуляцией (down-регуляцией) ИЛ-7 (ИЛ-7 выступает антагонистом ИЛ-2). /2461к/ - РАИЛ (рецепторный антагонист ИЛ-1), антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) /2461к/ - растворимые рецепторы /R/ ИЛ-1, ФНО-альфа (sIL-1R, sTNF-R) - ФНО-связывающие белки /=bp/ (TNF-BP= TNF-bp). /2461к/ ФНО-связывающие белки в крови были идентифицированы как фрагменты внеклеточной части обоих ФНО-R (sTNF-R 55 и sTNF-R 75). Они прочно связывают ФНО и ингибируют его биологическую активность.

Концентрация sTNF-R 75 в крови может возрастать до 50 нг/мл, что превышает максимальную концентрацию TNF в крови (20 нг/мл при эндотоксинемии), что ведет к падению уровня ФНО за счет его связвания и к снижению его цитотоксичности.

Шеддинг TNF-R ведет к снижению их количества на клеточных мембранах, что снижает чувствительность клеток к действию ФНО. /2461к/ _Биохимический уровень механизма развития воспаления 1) _Острое .. Для острого воспалительного ответа характерны быстрое развитие и короткое течение, при котором локальная воспалительная реакция сопровождается системной реакцией, известной как острофазный ответ. На ранних этапах инфекционного процесса синтезируются ИЛ-1, антагонист рецептора для ИЛ-1. /7639/92/ Индуктор воспаления ИЛ-1 (макрофагов, КЛ, ЭК-ок) Лимфоциты Тх1 Гамма-ИФ ИЛ-2 ФНО-альфа ИЛ-6 (Тх1,мон/мф, (макрофагов) ЭК,фибробластов) ЭК, Гепатоциты макрофаги БОФ КСФ (=белки острой фазы) Красный костный мозг ( 6 гемопоэз) Острая воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, в частности _ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6 ., которые являются причиной многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при развитии острого воспалительного ответа.

Каждый из этих цитокинов действует на гипоталамус, индуцируя лихорадку. В течение 12-24 часов острофазного воспалительного ответа отмечаются увеличенные уровни ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6, а также ЛИФ и ОСМ, которые индуцируют продукцию гепатоцитами _БОФ . (СРБ, амилоид А). ФНО-альфа действует на васкулярные эндотелиальные клетки (ЭК) и макрофаги, индуцируя секрецию ими _КСФ . (М-КСФ, Г-КСФ и НМ-КСФ), которые в свою очередь стимулируют _гемопоэз ., приводящий к временному увеличению пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борьбу с инфекцией. /2262к/98/ ИФ-гамма способствует усилению секреции ФНО-альфа тканевыми макрофагами, ингибируя синтез ИЛ-10 /2262к/98/ (Регуляторное действие ИЛ-8 проявляется через снижение чувствительности некоторых типов клеток к этому воспалительному цитокину /ИЛ-10/.) /2262к/ _ТФР-бета, ИЛ-4 и ИЛ-10 . участвуют в _ограничении . уровня воспалительного ответа путем подавления секреции воспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-альфа), регулируя степень тканевых повреждений. ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов и формирование внеклеточного матрикса, что необходимо для правильной регенерации поврежденной ткани. /2262к/ 2) _Хроническое . воспаление. - При длительном присутствии в организме чужеродного антигена развивается хроническое воспаление, -- например, микробов, резистентных к фагоцитозу (инфекционное воспаление) . /2262к/98/ - Хроническое воспаление связано также с многими аутоиммунными заболеваниями , при которых собственные антигены непрерывно активируют Т-клетки. /2262к/98/ - Повреждение тканей при различных онкологических заболеваниях. /2262к/98/ - Аллергические реакции (хроническое аллергическое воспаление). - ИК-ая патология (васкулиты). /с/ - РТПХ /?/ При инфекционных процессах, связанных с длительным персистированием антигенов возбудителей, происходит обособление клеток Th1 и Th2. Вместе с тем если для большинства инфекционных заболеваний человека диссоциация Th1 и Th2 определяет лишь смену фаз воспатительного процесса: чередование ГЗТ и гуморальной фазы ИО, то при ВИЧ-инфекции разобщение Т-лимфоцитов на Th1 и Th2 является 'прелюдией' их массовой гибели и манифестации Т-клеточного иммунодефицита. /1667к/96/ - повтор лекции по СПИДу В развитии хронического воспаления центральную роль играют гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются соответственно Тх1-клетками и макрофагами. /2262к/98/ - Активированные (ИЛ-1-ом) _Тх1-клетки . усиливают продукцию гамма-ИФ. Гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-I, ECAM-I и HLA класса I), способствующих аккумуляции большого количетва клеток в разных участках тела. /2262к/98/ - Активированные (гамма-ИФ-ом) _макрофаги . усиливают экспрессию молекул HLA II класса, продукцию цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1), бактерицидную активность. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей. Кроме того, альфа- _ФНО вызывает также кахексию ., которой сопровождается хрончиеское воспаление. /2262к/98/ Индуктор воспаления ИЛ-1 (макрофагов, КЛ, ЭК-ок) Лимфоциты Тх1 Гамма-ИФ ИЛ-2 ФНО-альфа ИЛ-6 (Тх1,мон/мф, (макрофагов) ЭК,фибробластов) ПОЛ кахексия ЭК, Гепатоциты Экспрессия макрофаги молекул адгезии БОФ (ICAM-I,ECAM-I, КСФ (=белки острой фазы) HLA класса I) Кр.кост.мозг (--гемопоэз) Скопление клеток ФР из тромбоцитов (PDGF). BFGF, ТФР-альфа и ТФР-бета Разрастание Скопление клеток соединительной с рецепторами к ткани (фибробласты), ИЛ-2 ангиогенез скопление КЛ Апоптоз, расщепление избытка волокон коллагеназой В области воспалительной реакции образуются цитокины, тромбин, вазоактивные пептиды, которые вызывают повышенную экспрессию 2 или более семейств молекул адгезии на поверхности ЭК. Ри Е-селектины обладают способностью относительно быстро, но кратковременно экспрессироваться после стимуляции эндотелия и спсобствуют первоначальному прикреплению, 'ролингу', циркулирующих лейкоцитов. (Происходит слабое взаимодействие углеводов с углеводами.) /2373к/98/ ('Щетка с щеткой' /с/) Повышенная экспрессия молекул ICAM-1 и VCAM-1 начинается позже и продолжается более длительное время по сравлнению с селектинами, поэтому они играют важную роль при хронических воспалительных процессах.

Молекулы обеспечивают трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов. /2373к/98/ Гамма-ИФ является сильным стимулятором экспрессии эпителиального ICAM-1, эффективны также ИЛ-1-бета, ФНО-альфа и ИЛ-4. Начало экспрессии ICAM-1 происходит приблизительно 2 часа, а пик наблюдается через 12-16 часов. /2373к/98/ Экспрессия ICAM-1 повышается при воспалительной реакции бронхиального эндотелия (участвуют в ГНТ-1). Растворимая форма ICAM-1 выявлена у больных с бронхиальной астмой в сыворотке крови. Гамма-ИФ /?/ ИЛ-4 (Тх1) 6 _Тх2 . 6 _ освобождение ИЛ-4 ., ИЛ-5 6 взаимодействие VLA-4/VCAM-1 6 аккумуляция лимфоцитов в области (аллергического) воспаления.

Эозинофилы Основным источником ИЛ-4 служат лимфоциты Тх2. Тх2являются основными стимуляторами дифференцировки эозинофилов, их адгезии и активации.

Аллергическое воспаление тормозиться при использовании МАТ против VLA-4. /2373к/98/ _РЕГЕНЕРАЦИЯ Часто разрастается соединительная ткань, что приводит к уплотнению пораженного органа [процесс склероза (без атрофии) или цирроза (с атрофией)]. Среди цитокинов, регулирующих рост и дифференцировку фибробластов, на ранних сроках заживления выступает ростовой фактор из тромбоцитов (PDGF). BFGF, ТФР-альфа и ТФР-бета стимулируют пролиферацию фибробластов и ангиогенез сосудов. ТФР участвует в образовании грануляционной ткани и регенерации эпителия. /2263к/95/ Состояние иммунной системы определяет ход раневого процесса.

Возможно, как минимум, 3 исхода заживления раны: - нормальное (сбалансированные процессы воспаления и регенерации) - вяло текущее (при иммуносупрессивном состоянии, с частыми осложнениями) и - с образованием гипертрофических рубцов.

Происходит активация локальных клеточно-опосредованных реакций, повышается экспрессия HLA-DR молекул на фибробластах и кератиноцитах, рубцовая ткань инфильтрируется клетками с рецепторами ИЛ-2, накапливаются CD1 + -клетки Лангерганса. /2263к/95/ В результате активации фагоцитов и действия их продуктов (медиаторов воспаления и ферментов) происходят очищение раневой поверхности от гнойно-некротических масс и переход в стадию регенерации с восстановлением ткани и образованием рубца. Под влиянием ряда медиаторов макрофагов формируется грануляционная ткань.

Образование и созревание грануляционной ткани - результат действия на ее клеточные элементы ростовых факторов различной гистогенетической направленности, продуцируемых макрофагами, лимфоцитами и фибробластами. /2263к/95/ Спектр клеток-мишеней и биологических эффектов цитокинов чрезвычайно широк. Под влиянием цитокинов, в частности ИЛ-1, регулируется рост не только фибробластов, но и клеток эндотелия, стимулируются миграция эпидермальных клеток в ране, новообразование эпидермиса, регенерация нервных окончаний с индукцией выработки ростовых факторов в нервной ткани. /2263к/95/ _ Клетки, участвующие в регуляции воспаления При воспалении наблюдается лейкоцитоз, активация В-клеток, активация клеток тканей (хондроцитов, фибробластов, синовиоцитов), освобождение ИЛ-2. /6758/84/ Миграция лейкоцитов представляет собой многоступенчатый процесс. Он включает в себя следующие этапы: 1) 'катание', прилипание клеток к эндотелию сосудов; 2) трансэндотелиальную миграцию, или диапедез; 3) хемотаксис. _При аллергическом воспалении . из активированных ТК и Т-лимфоцитов освобождаются цитокины ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-альфа, ГМ-КСФ. Цитокины как бы 'примируют' эозинофилы, продлевают активное состояние эозинофилов, повышают их способность к адгезии, трансмиграции через эндотелий и реакции на различные хемотаксины. /2373к/98/ В условиях покоя эозинофилы едва ли связываются с эндотелиальными клетками /=ЭК/. Это взаимодействие происходит при активации эозинофилов или ЭК либо тех и других. Эту активацию могут вызвать цитокины или медиаторы воспаления. По-видимому, в результате расщепления L-селектина (стимулируемого ИЛ-3,5, ГМ-КСФ, ФАТ) происходит 'катание' эозинофила по эндотелию. АТ к бета-2-интегрину полностью ингибируют миграцию эозинофилов. /2373к/98/ Экспресия CD11b повышается в 30 раз под действием аллергенов клещей, пыли, пыльцы и других аллергенов. /2373к/98/ ICAM-1 на эпителиальных клетках бронхов коррелирует с тяжестью бронхиальной астмы, является рецептором для риновирусов.

Риновирусная инфекция, по-видимому, является причиной астматических приступов у детей в 50% случаев (а также повышенной реактивности на гистамин). Е-кадхерин играет роль при дексвамации эпителия в дыхательных путях. /2373к/98/ _НЕЙТРОФИЛЫ Схема. Ответ нейтрофилов на инфецию /7274/94/: Активация Активация комплемента 6 Хемоаттракторы: 6 нейтрофилов и/или продукты микробов С5а, ЛТ В4 и др. (>рецепторов СR3,к ламинину и др. ^ Повышение адгезивности 6 ^ Диапедез, хемотаксис (гиалуронидаза 6 эмиграция в зону воспаления /1897/71/) ^ Фагоцитоз, опосредованный СR3, FcR Дегрануляция Кислородный в фагосомы во внеклеточную среду взрыв ^ - лизоцима О 2 - - дефензинов ^ - эластазы (повреждение тканей) Н 2 О 2 , . OH - лактоферрина Активация других - МПХ клеток НСl - , . Сl 2 ^ Повреждение тканей (ПОЛ) Нейтрофильные ФИА (факторы, индуцирующие апоптоз) индуцируют ускорение апоптоза и у самих нейтрофилов. /2226к/97/ Нейтрофилы способны секретировать ИЛ-1 и ингибитор ИЛ-1. /2226к/97/ Нейтрофилы являются гетерогенной клеточной популяцией.

Трудно себе представить, что одни и те же клетки одновременно секретируют разные биологически активные субстанции и ингибиторы к ним или реализуют эффект одновременной активации таких рецепторов, как, например, Н1- и Н2-рецепторы к гистамину. 1) В самом деле, через Н1-рецепторы к гистамину реализуются провоспалительные эффекты нейтрофилов. /2226к/97/ Основным механизмом взаимодействия гистамина с Н1-рецепторами является Са-зависимая мобилизация гидролиза инозитолфосфолипидов. /2267к/ 2) Через Н2-рецепторы - провоспалительные эффекты этих клеток, например, уменьшение хемотаксиса и снижение секреции их лизосомальных энзимов. /2226к/97/ Основным механизмом взаимодействия гистамина с Н2-рецепторами является воздействие на систему циклических нуклеотидов, а конечный этап этого процесса характеризуется увеличением количества циклического аденозинмонофосфата в клетках. /2267к/ Адреналин увеличивает количество Fc-рецепторов одной субпопуляции нейтрофилов, и не изменяет - другой. /2226к/97/ _МАКРОФАГИ ./моноциты Роль нейтрофилов и макрофагов в фагоцитозе несколько разная. Н _ейтрофилы . за счет ФИА _инициируют воспалительную реакцию .. _Мак- _рофаги . переваривают более 'аккуратно и тщательно' (как полуразрушенных нейтрофилами частиц, так и самих нейтрофилов и воспалительного клеточного дебриса.

Макрофаги способствуют _стиханию воспаления, заживлению поврежденных тканей. /2226к/97/ Макрофаги в воспалительных эксудатах сменяют ПМН. При остром воспалении продукция макрофагов повышается на 60%. В очагах хронического воспаления макрофаги способны к трансформации в многоядерные гигантские клетки, которые образуются путем слияния макрофагов, и эпителиоидные клетки (секретирующие, плазматические). Макрофаги активно участвуют в деструкции соединительной ткани.

Макрофаги выделяют факторы, которые провоцируют бронхоспазм. /2691к/ Факторы макрофагов - ИЛ-1 (пироген) 6 синтез БОФ, активация лимфоцитов, расщепление мышечных белков и пр. - Pg E 2 6 повышение протеолиза в лизосомах 6 деградация белков (2952) - кислые и нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, активатор плазминогена, эстеразы-?) - кислая фосфатаза - мукополисахаридаза - гидролаза, кислые гидролазы - фактор, активирующий фибробласты - ИФ - лизоцим - колониестимулирующие факторы - компоненты комплемента и ингибиторы комплемента (ф. Н, ф. I) /1954/ Факторы избирательной стимуляции /6763/: - ИЛ-1 и 2, образующиеся на поверхности макрофагов - ангиостатики - стимуляторы роста фибробластов - эйкозаноиды (Pg, ЛТ В4-Е4) - радикалы кислорода... Макрофаги секретируют медиаторы воспаления, которые выхывают агрегацию тромбоцитов. (ФАТ-?) _ЛИМФОЦИТЫ Составные компоненты лимфоцитов восстанавливали угнетенную воспалительную реакцию на каррагинин. _ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ . (ТК) Базофилы крови человека содержат гистамин порядка 1 пг/клетку, в то время как содержание гистамина в ТК легких человека примерно 4 пг/клетку, но может быть большим или меньшим в зависимости от зрелости и размеров клетки. /6761/84/ ТК меньших разметов обладают меньшей чувствительностью к действию анти-Ig E-AT, чем крупные ТК. /6761/84/ ТК способны мигрировать в соединительной ткани (в зону воспаления ?). _ТРОМБОЦИТЫ Повреждение ЭК 6 обнажение коллагена 6 адгезия и агрегация тромбоцитов 6 высвобождение АДФ, серотонина, ф. 4, фибриногена, гидролаз, эйкозаноидов /ТХ А2/ 6 вторичная агрегация 6 тромбозы. /3024/ _МИКРООРГАНИЗМЫ . (см. инф-ое воспаление) СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ ИС Гнойное воспаление вызывает - снижение Ти В-лимфоцитов в крови, - уменьшение содержания Ig, - нарушение дифференцировки ИКК. /10-53-535-80/ _ ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ Пептидогликаны, белок А, ЛПС, ПС пневмококков и пр. играют роль поликлональных митогенов для В-лимфоцитов.

Мурамилдипептид проявляет адъювантную активность. /11ц294-81=6752/ ЦИК Уровень ЦИК при инфекционных заболеваниях, как правило, повышен: более высокое содержание ЦИК зарегистрировано при легкой форме болезни, чем при среднетяжелой и тяжелой. (Сов.мед.-85-N1-27) _ КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ Задача - системной модуляции - восстановление гомеостаза, - местной - удаление возбудителя. /6757/87/ При воспалении развивается лихорадка (лихорадочное состояние активирует защитные реакции организма), боль, лейкоцитоз и стимулируется костный мозг.

Клинические симптомы: -покраснение (rubor) -припухание (tumor) -Рg,брадикинин, серотонин -повышение температуры (doller) -боль (caller) -расстройство функции (funk lessa). ЛПС вызывают снижение кровяного давления (у кроликов) на 20 и более мм рт. ст. /6751/81/ _ Лечение: Практически все противовоспалительные средства подавляют синтез ПГ. Гормоны коры надпочечников - кортизон и кортизол - в больших концентрациях оказывают мощное противовоспалительное действие, индуцируют прятой лизис большинства Ти В-клеток, снижают уровень моноцитов в крови. /313/78/ Лазерное облучение стимулирует продукцию ФНО-альфа мононуклеарными клетками и способность нейтрофилов к адгезии к фибронектину, ингибирует апоптическую гибель нейтрофилов. /2444к/98/ . II. ЭНДОТОКСИКОЗ Пептидные эндотоксины СММ (средней молекулярной массы; М. 0,5-3 кД) человека и микробов Впервые данные о существовании обладающих выраженным токсическими свойствами молекул со средней молекулярной массой более 300 Д были получены В.Н.Scribner в 1965г. /2372к-х/ В состав МСМ входит около 30 биологически-активных пептидов. /2372к-х/ МСМ - молекулы средней массы: - Вазопрессин, окситоцин: глюкагон, кальцитонин - Продукты деградации фибрина (ингибируют тромбин, оказывают сильных вазоконстрикторный эффект). /2372к-х/ - 'Шлаки': - мочевина, мочевая кислота, - креатинин, - аммонийные соли, - билирубин. /2372к-х/ 80% МСМ расщепляется, инактивируется или частично разрушается внутри проксиальных тубул почек. 95% МСМ удаляется путем гломерулярной фильтрации. /2372к-х/ _Эндотоксины: - Продукты распада тканей ('средние молекулы'). Высокий уровень МСМ часто бусловлен интенсивными процессами тромбообразования и тромболизиса. /2372к-х/ - Низкомолекулярные токсины (мочевина, креатинин, билирубин и др.). /2372к-х/ - Биологически активные амины (гистамин, серотонин, брадикинин и др.). /2372к-х/ - Продукты гниения белков в кишечнике (индол, фенол, скатол). /2372к-х/ - Токсины микроорганизмов. /2372к-х/ - Кетоновые тела (образующиеся и накапливающиеся в организме при дефиците глюкозы) - ацетон, ацетоуксусная, бета-аксимасляная кислоты. /2372к-х/ - Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепи фибриногена). /2372к-х/ _Свойства . (механизм действия пептидов группы МСМ): - Образование в аномально высоких количествах высокоспецифических естественных несекреторных пептидных биорегуляторов. - Образование пептидов, имеющих некоторое случайное структурное сходство с естественными биорегуляторами и способных взаимодействовать с клеточными рецепторами. /2372к-х/ -- Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепи фибриногена). -- Фрагмент протромбина, функционально эквивалентный молекуле ангиотензина. - Модификация свойств клеточных мембран; модификация транспортных белков (вытеснение переносимых метаболитов). /2372к-х/ - не оказывают прямого влияния на ЕКК - Угнетение синтеза ИЛ-2 с последующей активацией синтеза. /7660/89/] - Повышение синтеза ФНО и ИЛ-1 /ЖМЭИ-94-N3-С.110-114/ - Стимуляция развития и дифференцировки Ти В-лимфоцитов и макрофагов, а также субпопуляций гранулоцитов /7673/90;7672/84/ Участвуют в развитии вторичного ИД. /2372к-х/ -? - МСМ вызывают гемолиз эритроцитов, - оказывают ингибирующее действие на эритропоэз, - нарушают синтез белка, ингибируют дыхание митохондрий, синтез ДНК в гепатоцитах, синтез и утилизацию глюкозы, активность ряда ферментов (ЛДГ, гексоксигеназы, липопротеидлипазы) [Токсическое действие отдельных компонентов может проявляться лишь при их комбинации. Так, совместное действие мочевины, креатинина, метилгуанидина и гуанидинсукцината может снижать ударный объем и потребление кислорода в сердце, в то время как каждое из этих соединений не оказывало подобного действия. /2372к-х-1/ ] - влияют на энергетический обмен, процессы ПОЛ. /2372к-х/ - нейрои психотропные свойства. /2372к-х/ ЭНДОТОКСИКОЗ Под эндотоксикозом или аутоинтоксикацией принято понимать самоотравление организма ядовитыми продуктами обмена веществ, продуцируемых преимущественно самим макроорганизмом (токсичное действие оказывают и продукты жизнедеятельности бактерий). Синдром эндогенной интоксикации сопутствует любому соматическому, инфекционному, хирургическому и другим заболеваниям. /2372к-х/ Выделяют - ретенционные, - резорбционные, - обменные, - инфекционные аутоинтоксикации. -- Кишечная аутоинтоксикация наиболее выражена в тех случаях, когда усиленные процессы гниения и брожения в кишечнике сочетаются с ослаблнием барьерной функции кишечника, печени и выделительной функции почек. /2372к-х/ -- Развитие системной энотоксемии может быть следствием 'транслокации', под которой принято понимать прорыв микроорганизмов и эндотоксинов через барьер слизистой кишечника и клеток РЭС (переход жизнеспособных бактерий и эндотоксинов через стенку кишечника в кровоток.

Развивается при геморрагическом шоке, термической травме, непроходимости кишечника, травмах, белковой недостаточности.

Транслокация возникает, когда выявляется недостаточность ЛПВП, ЛПС-связывающего белка, РЭС. /2372к-х/ - /?/ При пищевых отравлениях 6 полинейропатии.

Механизм развития эндотоксикоза 1. _Активация тканевого протеолиза . с накоплением токсичных МСМ. В норме протеолиз необходим для обновления тканевых структур, переваривания пищи в ЖКТ, активации ферментов. 'Ограниченный протеолиз' - отщепление от неактивного предшественника пептида-ингибитора, посредством которого осуществляется активация неактивных предшественников (пищеварение, СК, ферментативный катализ, активация бактериальных токсинов и др.). /2372к-х/ С помощью сериновых протеаз - разрушают клетки Entamoeba histolytica (в/кл. простейшие), - идет проникновение опухолевой клетки в ткани в ходе метастазирования (катепсины /D и B/ можно рассматривать как прогностические маркеры рака.

Катепин D рассматривается как маркер рака груди, катепсин В - рака поджелудочной железы, катепсины B и L - маркеры метастазирования рака желудка. /2372к-х/) 2. _Активация процессов ПОЛ .. 3. _Действие бактериальных токсинов .. /2372к-х/ Развитию эндогенной интоксикации способствуют - гипоксия, - расстройства микроциркуляции, - энергетический дефицит, - мембранопатологические процессы, - рецепторные нарушения, - изменения внутриклеточной сигнализации и деятельности генома, - накопление промежуточных субстанций патологического обмена. /2372к-х/ . III. СИНДРОМ ТОКСИЧЕСКОГО ШОКА (инфекционно-токсический шок) Бактериальный токсический шок вызывается токсичными продуктами различных микроорганизмов, действующими в качестве суперантигенов. _Суперантигены . в отличие от обычных антигенов не подвергаются переработке антигенпрезентирующими клетками и непосредственно связываются с молекулами МНС класса II и Т-клеточным рецептором, активируя большое количество макрофагов и Т-клеток безотонсительно к их антигенной специфичности, что приводит к чрезмерной продукции различных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа, индуцирующих системную шоковую реакцию. /2262к/98/ Вызывается токсинами стафилококков, стрептококков и др. бактерий. В случае септического шока, вызванного Г+ микроорганизмами, развитие шока связывается с совместным действием двух компонентов клеточной стенки - пептидогликана и липотейхоевой кислоты. _Механизм резвития - При бактериальном септическом и бактериальном токсическом шоках обнаруживается чрезмерная продукция некоторых цитокинов, в частности ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6. /2356к/98/ - ДВСК 6 недостаточность всех органов 6 кровоизлияния, тромбы 6 некроз - Воспалительные изменения тканей _Признаки - пирогенность, - повышение уровня урокиназы и других тканевых активаторов плазминогена; cнижение концентрации плазминогена; - повышение уровня комплексов тромбин-антитромбин-III; у больных с летальным исходом содержание комплексов было достоверно выше /3М2063-93/ - ЦИК выявлены у 90% больных септическими заболеваниями. /3258/83/ . IV. ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ ШОК ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ /эндотоксиновый/ ШОК (См. УСБ. - 1998. - Вып. 1. - С. 33-49.) Известно, что летальное действие ЛПС опосредовано клетками хозяина (повышенной секрецией цитокинов макрофагами, в т.ч. ФНО. ЭК под действием альфа-ФНО синтезируют ИЛ-1 /6489/ 6 прокоагулянтная активность /6490/; ингибируется экспрессия тромбомодулина /6495/ _Биохимический уровень . ЛПС способны активировать почти все разновидности лейкоцитиов, тромбоциты, ЭК, комплемент. При внутривенной инъекции ЛПС, зимозана, инулина и других активаторов комплемента нейтрофилы мгновенно исчезают из циркуляции, оседая в микрососудах (главным образом легких). /2292к/95/ - активация Т-лимфоцитов, - подавление пролиферации В-лимфоцитов. - образование ФНО-альфа (кахектина). Введение ФНО на 30% повышает энергозатраты организма. ФНО 6 Циклооксигеназа (ЦО) 6 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО - блокировал действие ФНО) /7579/93/ ФНО при сепсисе накапливается в легких (ИЛ-6 - в печени). /7599/92/ - повышается уровень гистамина 6 отек - образуется оксид азота (NO) - активация ФЛ А2. ФЛ А2 активируют ФНО и ИЛ-1,6. (6775/90) - ЛПС вызывает слипание моноцитов и макрофагов, миграцию и накопление их в ткани. /2372к-х/ - Внутри клеток эндотоксин взаимодействует с микротрубочками. /2372к-х/ ЛПС воспринимается как минимум 6 рецепторами мононуклеарных фагоцитов, но лишь подключение CD14-рецепторов обеспечивает выраженный секреторный ответ макрофагов на малые концентрации ЛПС. Реакция опосредуется ЛПС-связывающим белком (БОФ). /2292к/ Естественными инактиваторами эндотоксина, по-видимому, являются липопротеиды плазмы крови.

Характерная для инфекционных заболевания гиперлипидемия представляет механизм защиты организма от бактериальных продуктов.

Растворяя в себе токсичные вещества липидной природы и являясь их естественным резервуаром, ЛП плазмы крови 'играют роль аналогичную активированному углю в детоксикации многих биологических и химических токсинов'. /2372к-х/ С тяжестью септического процесса коррелировали уровень ИЛ-6 и ингибитор эстеразы C1s-C1. Не отмечено корреляции между уровнем сывороточного ФНО и клиникой внутрибрюшинного сепсиса. /7589/92/ Фрагмент С5а системы комплемента L[+] ЛПС ФАТ-?/6168/91/ активация клеток встраивание 5 МАК 5 АПК ИЛ-1 === ФНО в ЦПМ ЭК ФЛ А2 выброс ф. III С5а (тромбопластина) или лизис клетки ТГС АК,ПОЛ,ФАТ Активация Хемотаксис тучных клеток и активация Деструкция нейтрофилов Агрегация 5 ФАТ ССК (ф.ХII,IIa) 6 тромбоцитов Апоптоз Активация Фибриновые и тромбоцитарные тромбы (выделение лизосомальных ферментов, ПОЛ) Т.о., ишемия 6 деструкция 6 ТГС (ЛПС встраивается в мембраны клеток - ? + МАК комплемента /с/) Флогогены (провоспалительные вещества) активируют ЭК 6 внутрисосудистое воспаление. /2292к/95/ ЛПС (микробов семейства кишечных) и ФНО вызывают массовый апоптоз. /2333к/96/ Тромбоцитопения, лейкопения, повреждение эндотелия (в результате встраивания или сорбции ЛПС-? и активации комплемента). КЛЕТКИ КРОВОТОКА: Агрегация тромбоцитов, экспрессия ЭК-ми рецепторов адгезии для нейтрофилов, Экспрессия прокоагулянтов (тканевого фактора); гранулоциты секретируют активные формы кислорода, ферменты, повреждая эндотелий Моноциты синтезируют и секретируют ФНО и другие цитокины, сами по себе оказывающие шокогенное действие /2625к/99/ При этом комплемент, связавшийся с клетками,исчезает из кровотока ПОВРЕЖДЕНИЕ СИСТЕМ КРОВООБРАЩЕНИЯ И ДЫХАНИЯ Резкое усиление процесса акти _вации и потребления комплемен- _та.

Удалось найти границу значения активности комплемента по _классическому и альтернативному пути, которая является свиде- _тельсвом начала необратимых изменений в организме и со 100% _точностью предстказывает летальный исход. . /2625к/99/ Активация гранулоцитов немедленно приводит к активации тромбоцитов с помощью секретируемого фактора активации тромбоцитов, повреждению эндотелия, перестройке работы системы свертывания. /2625к/99/ Предварительное введение малых доз ЛПС (менингококков-?) экспериментальным животным усиливает шокоподобные реакции на последующее введение хемотаксического пептида fМLP, а предварительное введение нетоксичных доз мурамилдипептида, закоторым слпедует введение ЛПС, снижает летальную дозу ЛПС в десятки раз.

Картину эндотоксического шока воспроизводит введение животным 1) ЛПС 2) ФНО При введении животным ФНО развивается картина, характерная для септического шока (повышается температура, развивается тахикардия, повышается уровень адреналина, снижается количество лейкоцитов). /2690к/ Выделяется ИЛ-1 6 ФНО 6 Циклооксигеназа (ЦО) 6 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО - блокировал действие ФНО) /7579/93/ 3) ФЛ А2 6 АК 6 ПОЛ При введении ФЛ А2 кроликам воспроизводилась клиническая картина эндотоксинового шока); у человека четко проследивается корреляция между уровнем активности ФЛ А2 с выраженностью и длительностью циркуляторного коллапса. /6775/90/ 4) ФАТ ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, повышение гематокрита, некроз кишечника и смерть нормальных мышей. /7780/91/ С5-дефицитные мыши защищены от действия этого фактора. ФАТ активирует систему комплемента in vivo, но не in vitro. Токсический шок предотвращают 1) Иммунизация ФНО животных приводит к снижению летальности; Летальный исход удается затормозить АТ-ми к ФНО . (ЖМЭИ-94-N3-119) Дексаметазон, простенон, эуфиллин активируют клетки, подавляющих продукцию ФНО. / АТ против ФНО нейтрализуют эффекты внутривенного введения ФНО и защищают животных от летальных исходов Гбактериемии. /2292к/ 2) Инъекция инфицированным людям рекомбинантного ИЛ-1ра (ИЛ-1-рецепторного антагониста), который конкурирует с ИЛ-1 за связывание с его рецептором, снижала летальность от септического шока с 45 до 16%. /2356к/98/ 2) С5а-дефицит ные мыши резистентны к ЛПС. /7780/91/ 3) Антагонист ФАТ предотвращает инициируемую ФНО и эндотоксином активацию комплемента, повреждение кишечника и смерть. /7780/91/ 4) Летальность снижается при истощении нейтрофилов. /7780/91/ _Субклеточный уровень . РОЛЬ ЭНДОТОКСИНА (ЛПС)- см. в медиаторах воспаления _Клеточный уровень Астроциты мозга новорожденных мышей под действием ЛПС продуцируют Pg E2 и ИЛ-1. /7706/85/ _Тканевой/органный уровень Шок может быть как причиной, так и следствием ТГС. Нарушения микроциркуляции наболюдаются в почках, мозге, миокарде, надпочечниках.

Мозаичный характер расстройств гемокоагуляции при ЭШ сопровождается сочетанием тромботических и геморрагических нарушений и приобретает особое значение в легких. Через 30 минут после внутривенного введения кроликам 5 мг/кг ЛПС кишечной палочки в эндотелиальных клетках легких появляются везикулы, клазматоз микроворсинок, отек цитоплазмы, в некоторых случаях - слущивание клеток.

Наблюдаются скопления дегранулированных тромбоцитов.

Диапедез лейкоцитов и эритроцитов. /1651к/ Через 5 часов отмечается преципитация фибрина, имеющего характерную периодичность в 20-22 нм. /1651к/ На поздней стадии эндотоксемии (через 3 суток) качественно новым признаком является интерстициальный фиброз.

Фибриноид состоит из набухших хаотически расположенных фрагментов коллагеновых волокон и фибрина, которые в дальнейшем полимеризуются. /1651к/ _Системный уровень _Организменный уровень Клиника /2690к/94/: - снижение сердечного выброса - повышение сосудистой проницаемости - отек - нарушение водно-электролитного обмена - воспалительные изменения тканей - гипертермия (у младшего возраста - гипотермия) - ДВСК 6 тромбы I степень - активация ССК II - IV степень 6 ТГС 6 геморрагические высывания (кровоизлияния) - недостаточность всех органов (+ симптомы 'шоковой почки', 'шокового легкого' - некроз _Социальный уровень Лечение - В перспективе - блокаторы системы комплемента (гепарин /?/, ингибиторы сериновых протеаз), мембранные ингибиторы (CD55, CD59, C8bр), рецепторы для комплемента СR1. /2625к/99/ - Антибиотики.

Эффективность антибиотиков в лечении септического шока не очевидна и может привести к усиленоному высвобождению эндотоксина. В связи с этим разрабатываются альтернативные методы лечения, в частности, удаление токсина с помощью - сорбции или ультрафильтрации. /2372к-х/ - Нейтрализация ЛПС. Терапевтические подходы, направленные на ингибирование, нейтрализацию или выведение эндотоксина у больных с септическим шоком, как правило, не приводят к положительным результатам, что можно связать с несовершенством имеющихся антиэндотоксиновых лекарственных средств. /2372к-х/ - - Естественными инактиваторами ЛПС являются ЛП плазмы крови, которые способны эффективно блокировать его действие.

Гиперлипидемия, отмечаемая при многих инфекционных заболеваниях, являетсяестественным механизмом защиты организма от бактериальных продуктов. Это связано со способностью ЛП-ых (липопротеидных) частиц растворять в себе токсичные вещества липидной природы и служить их естественным резервуаром. ЛП оказывают также противовирусное и иммуномодулирующее действие. /2372к-х/ -- Анти-ЛПС (снижает смертность с 76 до 46% /6772/88/ - Гипериммуноглобулин со специфичностью к липиду А. /6753/87/ - Профилактика ДВС-синдрома. - Глюкокортикоиды - Антиоксиданты.

Синтетический низкомолекулярный селен-магниевый комплекс (EUK-8), проявляющий в условиях in vivo активность, подобную СОД и каталазе, in vivo нивелирует многие проявления повреждения легких при респираторном дистресс-синдроме у свиней, вызываемом введением эндотоксина. /2372к-х/ . V. СЕПСИС (септический синдром, синдром системной воспалительной реакции; ранее - 'заражение крови') _ Бактериемия . (бактерия + haima-кровь) - наличие бактерий в циркулирующей крови (чаще развивается за счет УПМ нормальной микрофлоры кожи и слизистых при ИД, радиационных, ожоговых поражениях). _ Сепсис . (sepsis, от греч. sёpsis - гниение) - патологическое состояние, обусловленное непрерывным или периодическим поступлением в кровь микроорганизмов из очага гнойного воспаления, характеризующееся несоответствием тяжелых общих расстройств местным изменениям и часто образованием новых очагов гнойного воспаления в различных органах и тканях. _ Септицемия . (septicaemia) - форма сепсиса, при которой наличие патогенных микроорганизмов в крови не сопровождается образованием метастатических очагов гнойного воспаления. _ Септикопиемия . (septicopyaemia; sёpticos - вызывающий гниение, 'пиос' - гноеродный ) - форма сепсиса, при которой наряду с явлениями интоксикации организма происходит образование метастатических абсцессов в различных тканях и органах.

Бактериемия Сепсис без метастазирования с образованием гнойных очагов 6 гнойных очагов ( _септицемия .) ( _септикопиемия .) Формы сепсиса Бактериемия, повышение количества микробов ^ Истощение комплемента, снижение уровня антител ^ Торможение фагоцитарной активности, истощение антикоагулянтов ^ 6 Активация (микробами) свертывающей системы крови 5 ^ Развитие ТГС (тромбогеморрагического синдрома) ^ Ишемия, ацидоз ^ Торможение анаболических процессов ^ Недостаток мембранных защитных от системы комплемента белков ^ Комплементарный лизис собственных клеток в зоне геморрагий или крови ^ Выброс тромбопластина, сброс рецепторов с клеток, сброс поврежденных МАК-ом комплемента фрагментов клеток ('блебсы') ^ (Стимуляция фибринолиза, комплементарного лизиса, фагоцитоза) ^ Появление деструктированной ткани ('повышение ЦИК') ^ Эндотоксикоз 5 ^ Сосудистый коллапс, падение АД _Изменения ИС: - Недостаточность иммунного фагоцитоза. - Повышение уровня Ig E - ИД (снижение Тх и других иммунологических показателей). Проявления сепсиса: 1. Септицемия на 60% повышает энергозатраты организма, что обусловлено повышением температуры тела, усилением потребления кислорода тканями, ускорением метаболизма углеводов, жиров и белков. 2. Повышение уровня глюкозы в печени за счет гликогенолиза и глюконеогенеза. Бета-адренергическая блокада отменяет повышенную продукцию глюкозы в печени после инъекции ФНО. /7579/93/ . СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК Септический шок является одним из грозных осложнений острых гнойных процессов различной локализации. В последние годы отмечается тенденция к повышению его частоты при гнойно-септических заболеваниях.

Летальность - 30-60%. Септический бактериальный шок развивается в течение нескольких часов вследствие инфицирования некоторыми Гбактериями. _ Факторы патогенеза. 1) Непосредственной причиной септического шока является повышенный уровень секреции _провоспалительных цитокинов . - ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6 макрофагами (клетками, активированными ЛПС-ом). /2356к/98/ Данные медиаторы обусловливают - снижение кровяного давления, - лихорадку, - диарею, - тромбоз сосудов. /2262к/98.../ - Инъекция инфицированным животным МАТ к альфа-ФНО предотвращала фатальное развитие септического шока. /2262к/98/ - Инъекция инфицированным людям рекомбинантного ИЛ-1ра, который конкурирует с ИЛ-1 за связывание с его рецепторами, снижала смертность от септического шока с 45 до 16%. /2262к/98/ 2) _ Гиперпродукция NO . в самых различных тканях в условиях септического шока, обусловленного Гфлорой, сопровождается - усиленным лизисом бактерий активированными макрофагами, - падением артериального давления и - угнетением функциональной активности миокарда - характерными проявлениями гиподинамической стадии септического шока. /2372к-х/ 3) Повышается концентрация белковых метаболитов 4) Повышается уровень ионов К + (гиперкалиемия) 5) Гиперосмолярность 6) Метаболический или смешанный ацидоз 7) ТГС 8) Вторичный ИД. /2735к/ В случае септического шока, вызванного Г+ микробами, развитие шока связывается с совместным действием двух компонентов - пептидогликана и липотейхоевой кислоты. /2372к-х/ Дифференциальная экспресс-диагностика фаз септического шока /2735к/97/ Показатель Фаза септического шока ранняя поздняя Общее состояние Тяжелое или крайне Крайне тяжелое тяжелое Сознание Нарушено: возбуждение, Нарушено: спутанность, эйфория или бред, кома спутанность Контактность Сохранена Затруднена или невозможна Цвет кожного Бледный, но может быть Бледный с землистым отпокрова розовым, темно-багротенком, желтушный, кожа вым (лицо) покрыта холодным липким потом Цвет видимых слиМожет быть цианоз Цианоз есть всегда зистых оболочек Озноб Может быть Выраженный Положение тела Чаще вынужденное Адинамия; несмотря на одышку, больные находятся в горизонтальном положении Диурез Олигурия, диурез сниАнурия, диурез менее жен до 20 мл/час 15 мл/час Температура тела Повышена до 39,5-41 о С Повышена, но может быть ниже нормы Артериальное Ниже нормы, повышается Ниже нормы, с трудом давление после введения плазмоподдается коррекции заменителей и гормонов Частота пульса Увеличена до 120 в мин.Увеличена вплоть до паи более роксизмальной тахикардии, может быть аритмия Частота дыхательУвеличена до 30-35 в Увеличена 35 и более в ных движений 1 минуту 1 минуту, могут быть патологический ритм, остановка дыхания Содержание эритНа нижней границе норСнижено роцитов и гемомы или снижено глобина в крови Гематокрит Чаще более 0,45 г/л Ниже контрольного уровня Содержание фибриПовышено Снижено ногена Реакция на фибриУсилена Резко усилена ноген В Этаноловый и проКак правило, положиПоложительный тамин-сульфатный тельный тест Состояние после Существенно не меняетКак правило, ухудшается операции вскрытия ся, может определяться флегмоны некоторое улучшение Лечение - С 1972г. по 1980г. - антибиотикотерапия, инфузионно-трансфузионная терапия. - С 1980г. - гемосорбция, дренирование грудного лимфатического протока, плазмаферез, подключение донорской селезенки.

Летальность снижается до 35%. - С 1985г. + метод экстракорпоральной перфузионной оксигенации крови. /2735к/97/ . МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ Вес коллоидных веществ в протоплазме человека - 5 кг.

Средние размеры мицелл в протоплазме составляют около 5 нм (поверхность - 200 га). /1661к/ Т.о., 100 тысяч км капилляров на 200 га живой поверхности.

Жидкости у человека весом 52-54кг - 35л. (5л крови, 2л лимфы, 28л внеклеточной и внутриклеточной жидкости). /1661к/ У стариков скорость кровотока на 1/3 меньше; изменения диаметра капилляров происходит медленнее. /1661к/ Диаметр капилляров - 5-30 мк. Когда капилляры заполнены кровью, ЭК сплющены, при задержке тока крови ЭК вновь образуют выросты (почки). ЭК образуются из мезентелиальной ткани.

Диаметр капилляров может изменяться в 2-3 раза. /1661к/ Онкотическое давление - 36 мм вод. ст., механическое давление от 40 (в начале капилляра) до 22 (в венулах). /1661к/ Удаление у крыс 2/3 печени приводит к развитию эндотоксемии, в частности к увеличению содержания в крови ФНО, ИЛ-6, креатинина, мочевины.

Следствием печеночной недостаточности является развитие гипопротеинемии, которая также может способствовать развитию воспаления в других органах за счет активации ПОЛ. /2372к-х/ Cвертывание крови в микрососудах После внутривенного введения тромбина фибрин обнаруживается в микрососудах, затем в течение 3 часов он частично лизиируется.

Данные процессы коррелируют с сосудистым поражением ткани и отеком при микроэмболизации.

Тромбин повышает проницаемость сосудов для белков, что ведет к нарушениям водного баланса и изменениям кровообращения (повышение лимфотока). /2761к/87/ Внеклеточный матрикс эндотелиальных клеток /ЭК/ Связанные ферменты подобные трансглютаминазе или дисульфидсвязывающие ферменты стабилизируют фиброобразующие белки, т.е. коллаген и фибронектин.

Глюкозамингликаны (ГКГ) как часть внеклеточного матрикса играют важную роль в клеточном окружении, их росте и пролиферации. Это доказано для одного ГАГ - гепарасульфата. ГАГ имеют разное количество сульфатов. /3306/83/ Фибронектины являются частично ответственными для связывания сульфатированных ГАГ к волокнам матрикса и связывания фибронектина с коллагеном. /3306/83/ ЭК синтезируют такой ГАГ, как гепарансульфат, дерматансульфат, хондроитил-4 и -6-сульфаты (ХС) и гиалуроновую кислоту (ГК). /3306/83/ Повышение гепарансульфата и ГК на периферии клетки может быть критическим процессом организации устойчивоой сети вокруг клетки, делающим возможным клеточную пролиферацию и контроль роста.

Гепарансульфат - имеет высокую аффиность для предпочтительного стабилизирования фибронектина в создании фибронектинового каркаса вокруг клетки. /3306/83/ - Гепарансульфат связывает тромбин, факторы СК и АТ-III на поверхности клетки. Это вызывает антисвертывающее действие, которое вмешивается в превращение протромбина в тромбин. АТ-III катализирует инактивацию тромбина, фактора Ха и уменьшает адгезию тромбоцитов к коллагену, опосредованную гепарансульфатом. /3306/83/ - Может быть выделен из ЭК под действием гепаритиназы и из тромбоцитов под действием АДФ, коллагена или тромбина. Это способствует местной адгезии тромбоцитов на окружающую стенку.