Система комплемента (подробная характеристика)

Запуск системы комплемента начиная с С5 (формирования сразу мембраноатакующего комплекса = МАК) называют реактивным лизисом.

Система комплемента состоит из собственных компонентов, регуляторных белков и рецепторов. _1. Собственные компоненты.

Компонент С1 состоит из трех субкомпонентов. ( С1rC1s ) 2 C1q п _оздние компонент .ы _ Ca2+ ./ / C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9, факторы (ф.) Д , В , Р (пропердин) Ферментативными свойствами обладают фактор Д, субкомпонены С1r,С1s, фрагменты С2а, Вв, ингибитор - фактор (ф.) I. Рис. (а,b,с,d,е) Компоненты С2, С3, С4, С5 и фактор В расщепляются (ограниченным протеолизом) на фрагменты 'а' и 'b': С2 6 С2b + С2a ) С3 6 С3а + С3b - большие гидрофобные фрагменты, С4 6 С4а + С4b 8 связывающиеся с мембранами или С5 6 С5а + С5b рецепторами ф.В 6 Ва + Вb 0 9 0 малые (низкомолекулярные) фрагменты, связывающиеся с рецепторами (ТК) или быстро инактивирующиеся в кровотоке C3b.C4b,C5b = С3в,С4в,С5в Фрагмент b в молекуле С3b расщепляется на с и d (C3c, C3d), далее фрагменты e, f, dg. _2. Регуляторные белки: Жидкофазные регуляторы Мембраносвязанные регуляторы - С1-In - С1- инактиватор - gp 45-70 - фактор I (=С3в/С4в-In - CR2 (рецептор для С3d) - сериновая протеаза), _Кофакторы фактора I (фермента) .: кофакторы фактора I - - мебранные кофакторные белки фактор Н,С4вр,СR1,МСР,ФУР (МСР=CD46) - фактор H - ФУР (DAF=CD55) - фактор, уско- - С4вр (С4в-связывающий белок) ряющий расщепление конвертаз - белок S (витронектин) - ф. Н - СR1 (= CD35 - рецептор для С3в, С4в - С4bp (жидкофазный) - аутоантитела к С3в и С4в, _Ингибиторы МАК .: к С3-конвертазе комплемента - S-белок связывают жидкофаз- - нефротические факторы - кластерин ный МАК (стабилизаторы конвертазы) - СD59 (молекула инактивирует МАК - карбоксипептидаза N на поверхности клеток) (инактивирует анафилатоксины - С8р (С8-связывающий белок - С5а, С3а, С4а, Ва до = фактор гомологичной рестС5а-dearg, C3a-dearg) рикции - HRF) с М.60кД - молекулярный ингибитор реактивного лизиса (MIRL=CD59 с М. 19кД) а) жидкофазные - С1-In - С1- инактиватор, - фактор (ф.) I (=С3в/С4в-In - сериновая протеаза), кофакторы фактора I - фактор Н, С4вр, СR1, МСР, ФУР. - фактор H, - С4вр (С4в-связывающий белок), - белок S (витронектин), - карбоксипептидаза N (инактивирует анафилатоксины - С5а и др.); - аутоантитела к С3в и С4в (нефротические факторы) - стабилизируют конвертазы. /2290к-х/ Обычно определяются у больных мембранопролиферативным (мезангиокапиллярным) гломерулонефритом и липодистрофией, для которых характерна гипокомплементемия с повышенной утилизацией С3. Выявлены и у здоровых лиц. /2419к/ - хондроитин 4-сульфат протеогликан (ХСП) сыворотки крови человека, который обладает выраженным ингибирующим действием на С1q. Его структура сходна с ингибитором С1q, входящим в состав клеточной мембраны некоторых лимфоцитов. ХСП, представляет собой С1q-рецептор, элиминированный в сыворотку. - Фибронектин, сывороточный гликопротеин с М. 400 кД, связанный со многими клетками плазмы крови, способен взаимодействовать с коллаген-подобной областью С1q, и, очевидно, играть существенную роль в клиренсе материала, покрытого C1q, например, иммунных комплексов. б) мембраносвязанные (предохраняющие собственные клетки от комплементарного лизиса) - клеточные ядерные протеины - ФУР (DAF=CD55) - фактор, ускоряющий расщепление (удерживается в мембране с помощью фосфатидилинозитольного 'якоря') + С2а С4b С4b 0 Диссоциация 0 С2а 0 6 0 0 DAF (дестабилизация) 0 DAF 0 0 === ====== ==== == == =============ЦПМ - gp 45-70 - С8р (С8-связывающий белок,= фактор гомологичной рестрикции =HRF) с М.60кД - мебранные кофакторные белки (МСР=CD46) + С4b С4b С4с 0 Связывание 0 Расщепление 0 + 0 6 0 6 0 0 МСР 0 МСР ф. I С4с 0 МСР 0 0 0 == ====== ==== == == ==== == == ==== - молекулярный ингибитор реактивного лизиса (MIRL=CD59). Это 1-цепочный гликопротеин с М. 19кД, который предотвращает самосборку МАК. - СR1, CR2 Шесть регуляторных белков (С4вр, фактор Н, МСР, DAF, CR1, CR2) относятся к семейству генетически, структурно и функционально родственных протеинов, которые эффективно контролируют комплемент в в конвертазе и называются семейством регуляторов активации комплемента (RCA). Каждый член RCA состоит в значительной степени или полностью из богатого цистеином белка.

Повторение последовательностей приблизительно в 60 аминокислот обозначается _повторо-контролирующим белком комплемента (ССРRs) или термином 'короткие согласованные повторы', связывающие компоненты С3 и С4. МСР и DAF обладают 4 модулями повторно-контролирующих белков комплемента (ССРRs), фактор Н - из 20 повторов, С4вр - из 59 CCPRs. /2290к-х/ _3. Рецепторы . (R) C1qR СR1 (=CD35) - для С3в/С4в - кофактор для фактора I в отношении расщепления С3b фрагмента комплемента - рецептор имеется на фагоцитах, эритроцитах (связывает и временно транспортирует ИК) - sСR1 ингибирует активацию комплемента (in vitro). Совместное функционирование СR1 (М. А или F - 190кД; В или S - 220кД) и ф. I приводит к превращению С3в в С3вi, а затем в С3dg с М. 42кД, который может быть превращен в С3d с помощью ряда неспецифических протеаз. /7641/91/ СR2 (CD21) - рецептор для С3d; рецептор вируса Эпстайна-Барра СR3 - для C3bi /iC3b-?/ CR4 - для iC3b и С3dg C5aR C3eR - на фагоцитах (хемотаксис) Рецепторы для компонентов СК (CR1, CR2, CR3, СR4, C3eR, DAF, HR, C1q, B) присутствуют на тучных клетках, нейтрофилах, базофилах, моноцитах, эозинофилах, Т и В-лимфоцитах, эритроцитах, макрофагах, гломерулярных подоцитах, фолликулярных дендритических клетках, фибробластах, гранулоцитах. _Рецепторы для фрагментов системы комплемента /1700к/95/ Клетка Рецептор Лиганд Эффект Моноциты/ С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза, макрофаги CR1,3,4 + C4b,C3b АГ-презентирующей функции, iC3b адгезии к КМ (=клеткам-мишеням), C5aR + C5a хемотаксиса Нейтрофилы С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза, CR1,3,4 + C3b,iC3b адгезии к КМ, C5aR + C5a хемотаксиса, C3a/C4aR+ C3a реакции дегрануляции Тромбоциты С1qR + C1q Cтимуляция адгезии В-лимфоциты С1qR + C1q Cтимуляция АТ-образования СR1 + C4b - ' - CR2 + C3dg,iC3b - ' - и стимуляция пролиферации (повышение вторичного ИО) ? + Вв - ' - ? + Ва Снижение пролиферативной активности Т-лимфоциты С5aR + C5a Cтимуляция пролиферации C3a/C4aR+ C3a Торможение пролиферации клеток NK-клетки CR3,4 + iC3b Стимуляция ажгезии к КМ ЭндотелиC1qR + C1q Связывание с ИК-ми альные С5aR-? + C5a Активация клетки - + МАК - ' - Фибробласты С9 стимулирует синтез коллагена _Синтез .. Большинство белков комплемента синтезируется в печени (гепатоцитами), селезенке, кишечнике, костном мозга, а также лимфоэпителиальными клетками в очаге воспаления. /7073/ Все компоненты комплемента могут насинтезироваться местно макрофагами (так называемая 'лейкоцитарная комплементарная система'). Это происходит в местах скопления лейкоцитов (допустим, в зоне острого воспаления). С1. Синтез С1 и его субкомпонентов осуществляется некоторыми клетками подвздошной, прямой кишки и аппендикса, клетками урогенитального тракта.

Некоторые виды карцином кишечника и моче-половой системы продуцируют названные компоненты.

Тканевые фибробласты синтезируют компоненты С1 комплекса, однако, синтез и секреция С1r и C1s не зависят от скорости синтеза и секреции С1q. Это подтверждается выявлением случаев селективных дефицитов С1r и C1q. В настоящее время не выявлен синтез С1q клетками тощей кишки, ротовой полости, печени, почек, легких, лимфоидных узлов и тимуса. C1-In. Переимущественным местом синтеза С1-In является печень. С1-инактиватор присутствует в гранулах тромбоцитов. /0566/ С2 - продуцируется моноцитами-макрофагами. С4 - продуцируется моноцитами-макрофагами и клетками почек. С3 - продуцируется нейтрофилами, моноцитами, гепатоцитами, фибробластами и мезенгиальными клетками, эпителиальными клетками почек, альвеол, С5 - продуцируется нейтрофилами и макрофагами.

Фактор В - синтезируется фибробластами, эндотелием. /1700к/ Место Компоненты синтеза С С1q С1r C1s С2 С4 С3 С5 С6 С7 С8 С9 В Печень - + Мезенгиальные кл. + Клетки почек - + + Клетки урогени- + + + тального тракта Клетки легких - + Тимус - ЛУ - Фибробласты + + + + + Хондроциты + + + + _Лейкоциты . - Нейтрофилы + + - моноциты/мф + + + + + + + - лимфоциты Эндотелиальные + клетки Гладкомышечные + + клетки _Пищеварительная . _система .: - ротовая полость - - тощая кишка - - подвдошная кишка + + + - аппендикс + + + - прямая кишка + + + -эпителиоциты + + + + _ЦНС . - нейроны + - астроциты + - олигодендроциты + - микроглия + _Возрастные особенности Система комплемента проявляет бактерицидную активность уже в сыворотке плода, однако уровень комплемента у новорожденного низкий; с возрастом повышается.

Наибольшая активность комплемента обнаружена у крыс в период полового созревания, затем, начиная с ювенильного возраста, активность постепенно повышается и достигает максимума в предстарческом возрасте.

Обнаружены сезонные колебания комплемента с максимумом в зимний период и минимумом в летнее время.

Аналогичные изменения активности копмлемента наблюдаются и у людей /КПК/. /1558к/ _ Активация Два основных пути активации - классический (КПК) и альтернативный (АПК). Неспецифически система комплемента может быть активирована и инактивирована неспецифическими протеазами.

Расщепление ими сразу белка С5 может привести к т.н. реактивному лизису клеток. С1 6 С4в2а 6 С4в2а3в +Mg 2+ +С6,С7,С8,С9 Д 6 С5в С5в-9 С3вВ 6 С3вВв 6 С3вВв(С3в) n _ Р . самосборка МАК Для самосборки МАК используется до 12-18 молекул С9. Время активации всего каскада - не менее 3 минут. Если протеолитический фермент, например, трипсин поджелудочной железы больных панкреатитом расщепляет сразу С5, то начинается так называемый реактивный лизис МАК-ом.

Существует 2 концепции механизма действия МАК: 1. повреждение трансмембранным каналом.

Механизм погружения (сфера 6 разворот в цилиндрическую структуру в фосфолипидном бислое). 2. дестабилизация фосфолипидных молекул и активация ПОЛ. 3. Не исключено, что МАК регулирует 'мембранный гомеостаз' - стимулирует освобождение арахидоновой кислоты, деструкцию компонентов клеток (внеклеточную дегрануляцию и пр)-ТК. /5985/ Сборка компонентов комплемента плохо идет в вязкой среде - на слизистых оболочках, в интерстициальном пространстве и совсем не происходит внутриклеточно.

Активация КПК включает последовательную взаимодействие компонентов С1 (С1q,C1r,C1s), _С4 ., С2, С3, С5,С6.С7,С8,С9 и их регуляторов: - С1-In (С1-инактиватор), - С4вр (=С4в-связывающий белок), - жидкофазный ф.I (фермент, инактиватор С3- и С5-конвертазы) с кофакторами -- ф. Н, -- CR1, - мембранный ингибитор DAF (= ФУР - фактор, ускоряющий расщепление С3/С5-конвертазы), - карбоксипептидаза N, отщепляющая аргинин от С3а и С5а 6 С3а-dearg, C5a-dearg, - белок gp45-70 (=2-цепочный гликопротеид с М. 45+70 кД), - С8р (=С8-связывающий белок), - белок S (ингибитор самоборки МАК). Активация АПК . Старое название АПК - пропердиновая система. В настоящее время пропердином обозначается лишь фактор Р. Активация АПК происходит постоянно с медленной скоростью, недостаточной для проявления биологических эффектов. Схема Продукты активации: С3в С1 6 С4в2а 6 С4в2а3в С4а С3а С5а С2в-кинин +С6,С7,С8,С9 (отек Квинке) анафилатоксины (ТК) 6 С5в 6 С5в-9 МАК Ва С3а С5а С3вВ 6 С3вВв 6 С3вВв(С3в) n Р Д С3в + С5а - хемотаксис опсонин Ранние стадии активации комплемента по классическому пути в большей степени контролируется С1-In. При активации С1 различными активаторами формируется комплекс C1r-C1s-C1-In, который высвобождает C1q (22). Таким образом предотвращается активация С4 и С2 компонентов каскада активации комплемента по классическому пути.

Постоянное присутствие комплекса C1r-C1s-C1-In в нормальной сыворотке показывает постоянную физиологическую активацию С1, регулирующуюся C1-In. ИК-C1q(C1rC1s) 2 + C1-In 6 ИК-C1q + 2 C1-In 2 (C1rC1s) Для инактивации комплемента в серологических лабораториях сыворотку прогревают 30 минут при 52 о С. При этом инактивируются термолабильные компоненты - С2 и фактор В. И наоборот, для инициации комплементарного каскада по классическому пути используют т.н. гемолитическую систему - эритроциты барана, обработанные антителами к ним, для запуска альтернативного пути - эритроциты кролика. АКТИВАТОРЫ Активаторы КПК Активаторы АПК - Клеточные и гуморальные ИК , - КПК образованные Ig M и Ig G1,G3 (в т.ч. гемолитическая система /ЕА/ эритроциты барана , обрабоЭритроциты кролика танные антителами к ним), Лимфобластоидные клетки, - Лимфоциты /?/ коллаген - С-РБ--лиганд (ПС С Str. и др.) - _Элементы деструкции . (кардиоли- - Мембраны гепатоцитов /?/ пин, цитоскелетные элементы - Миелин (АПК) клетки, митохондрии; сиаловые кислоты, кардиолипин, лецитин некротизированных тканей) - Комплексы полианион-поликатион (гепарин-протаминсульфат...) ДНК, РНК, полинуклеотиды , полиамины - Агрегированные Ig M и G - Агрегированные Ig A, Ig Е, другие белки - Кристаллы урата, холестерина Холестерин (кофактор I) - Фактор CFB-III яда кобры - Гемодиализные мембраны _Ферменты .: - фактор Хагемана /ССК/, - трипсин, плазмин /в больших до - - трипсин,плазмин, зах), - тромбин - катепсины /лизос-ые ферменты/ - лизосомальные ферменты _Микробы .: - ЛПС (липидная часть - липид А) Полисахариды микробного и грамотрицательных бактерий растительного происхождения (пирогенал, сальмозан, бластоли- (ЛПС, зимозан, декстран, зин) инулин) Липидные компоненты (эволюционно чужеродные) /?/ Другие эндотоксины - Некоторые вирусы и паразиты (без антител) -- ретровирусы - Вируспораженные клетки /=ВПК/ и вирус-проконтактированные клетки (нейраминидаза вирусов приводит к потере 30-40% сиаловой кислоты клеток человека, что приводит к активации комплемента) /7501/ - Некоторые Гбактерии Грибы (например, зимозан - Белок (б.) А (St), связывающий дрожжей) Fс-фрагмент Ig (тоже своего Сигаретный дым рода ИК) - комплекс Волокна асбеста, (Ig G) 2 -б.А/ хлопковая пыль пыльца хлебных злаков - Опсонизированные антителами заплесневелое сено (Ig M, Ig G) или С-РБ микробы радиографические контрастные среды Способностью связывать С1q обладает целый ряд субстратов: - ИК. С1q связывает преимущественно Ig G3, затем G1, G2 и G4. /1997/ С1q связывает С Н 3 домен Ig M (не С Н 4). - Полианионные кислоты. - Гепарин, декстран сульфат, поливинил сульфат, хондроитин сульфат. При этом поливинил сульфат и декстран сульфат не являются активаторами С1, а значит и КПК. - полинуклеотиды, ДНК, - карагенин, - ЛПС (липополисахариды) различных бактерий - E.Coli, Klebsiella pneumonia, Mycoplasma pneumonia, R-мутант Salmonella minnesota, - липотейхоевая кислота из клеточной стенки St.Aureus, - некоторые вирусы. - Маннозо-связывающая сериновая протеаза проявляет С1s-подобную активность и таким образом активирует комплементарный каскад. /7234/94/ Активация комплемента происходит при септическом, геморрагическом, ожоговом, травматическом шоке, раннем постишемическом периоде. /1983г./ Уровень или активность комплемента повышены при миозитах, подагре, периартериите, склеродермии, спондилите, саркоидозе, умеренном ревматоидном артрите, ревматической лихорадке. /3095/ _ Функции Система комплемента играет важную роль в защите организма от чужеродных агентов - бактерий, грибов, вирусов (блокада белков адгезии, опсонизация). Вместе с тем биологически активные продукты активации комплемента могут запускать патологические реакции при воспалительных и дегенеративных заболеваниях - болезни ИК, - микробные инфекции, - подагра, - посттравматические поражения. /2405к/85/ ПОЗИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (+) 1. Опсонизация мишеней фагоцитирующих клеток (фрагментом С3в и в меньшей степени - С4в,С5в,С3вi,C3d,С2а,С1q) с последующим а) эндоцитозом (фагоцитозом), либо б) экзоцитозом. - С-ЗКЦ (комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность) -- Описана С-ЗКЦ мононуклеаров против ксеногенных эритроцитов (по отдельности компоненты не активны). /5985/ - Л-ЗКЦ (лектин-зависимая клеточная цитотоксичность). Не исключено, что C1q стимулирует лектинзависимую клеточную цитотоксичность. /5985-93,35/ - АТ-ЗКЦ. С1q связывает Fс-фрагмент АТ в ИК и запускает АТ-ЗКЦ перитонеальными макрофагами. /6645/89/ С3в связывается с Fав-фрагментом иммунных комплексов /ИК/. Некоторые Гбактерии опсонизируются, но не фагоцитируются. - Стимуляция внутриклеточных процессов (С5а,С3в). - усиление выработки лимфокинов.

Функция опсоническая имеет большее значение, чем цитотоксическая, т.к. у С6-дефицитных людей (в организме которых не формируется МАК) нет повышенной чувствительности к инфекции и они практически здоровы (хотя их сыворотка не лизирует бактерии). /3003-50, 1584-68, 297-116/ Если фагоцитируемый объект по размерам превышает сам фагоцит, то перекрестное связывание через фрагменты комплемента объекта и лейкоцитов приведет к С-ЗКЦ (комплемент-зависимой клеточной цитотоксичности) - внеклеточному перевариванию (см. АТ-ЗКЦ). 2. Предупреждение преципитации ИК (С1q), солюбилизация (АПК) и элиминция (СR1) ИК. Растворение (солюбилизация) ПИК - С3в (АПК),торможение преципитации иммунных комплексов - КПК. Связывание и перенос ИК эритроцитами имеет большое значение, препятствуя их отложению в легких и клубочках почек. CR1 имеют повышенную чувствительность к протеолизу при их контакте с макрофагами печени и селезенки при 'передаче' ИК с эритроцитарной поверхности. /7632/91/ Если ИК не растворяются, то может быть инициирована иммунокомплексная патология. /2405к/ 3. Лизис чужеродных клеток МАК (участие в повреждении собственных клеток при аутоиммунной гемолитической анемии, гломерулонефрите и пр.). Сыворотка очень с низким содержанием С3 не обладает бактерицидной активностью. МАК - полый белковый цилиндр (высота 160 А, внутренний диаметр - 100 А), погружающийся за счет нескольких гидрофобных компонентов С9 в фосфолипидную часть мембраны чужеродных клеток. В результате содержимое клетки уравновешивается с окружающей средой и клетка гибнет. За счет опсонической и цитолитической функций комплемента происходит защита организма от бактерий, вирусов, паразитов, гетерологичных клеток. /3004,2079, 297, 1597-10,14;2059, 3036, 2097 - 43/ Система комплемента - первая линия защиты против паразитов. /1995г./ _Относительная устойчивость ядерных клеток обеспечивается 1) наличием в мембране видоспецифических ингибиторов комплементарной активации: DAF, СR1, С4вр, С8р, gp45-70 (кофактор фермента I), альфа-гликофорин и др.; собственные клетки могут лизироваться из-за недостатка или полного отсутствия одного из этих белков; 2) эндоцитозом комплексов поздних компонентов; 3) активными репаративными процессами.

Существует 'физиологический' способ защиты эукариотических клеток, например, нейтрофилов человека от атаки комплемента.

Формирование МАК на некотором учстке клеточной мембраны провоцирует ее локальное выпячивание, которое затем может полностью отделиться от клетки в виде пузырька - ' блебса ', унося на себе МАК. В результате серьезное повреждение клтеки наступает не ранее, чем на ней образуются тысячи МАК-ов. /2290к-х/ Заболевания с _явлением поражения собственных клеток . при участии комплемента /3451/85/: - длительная гипоксия тканей (недостаточный синтез мембранных защитных белков) /с/, допустим, при СКВ, постинфарктные состояния; - хронический гломерулонефрит (скопление ПИК 6 ишемия + активация комплемента), сывороточная болезнь (ПИК), иммуноваскулит (ПИК), хронический ревматоидный полиартрит (ПИК); - вирусные заболевания при условии экспрессии компонентов вирусного капсида на ЦПМ (в кровотоке или в зоне воспаления при условии синтеза компонентов комплемента лейкоцитами), - инфекционные (преимущественно вирусные) заболевания, сопровождающиеся появлением в организме человека нейраминидазы (потеря сиаловых кислот повышает чувствительность клеток к комплементарному лизису), - пароксизмальная ночная гемоглобинурия (недостаток ФУР в мембране эритроцитов). Клетки (эритроциты) больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией лизируются, по-видимому, не только из-за недостаточности или отсутствия ФУР, но и из за избытка (предположительно) CR1. /2484/83;2318/80/ - Амилоидоз. - Воспаление ЦНС. Астроциты резистентны к литическому действию комплемента, однако олигодендроциты и нейроны чувствительны к киллингу комплементом in vitro. Сверхпродукция комплемента в зоне воспаления может привести к деструкции этих клеток с развитием патологического процесса. /2246к/96/ - Состояния септицемии Г+ микрофлорой. /с/ Обработка эритроцитов липотейхоевой кислотой (элемент бактериальной поверхности) вызывает их лизис аутокомплементом после обратного введения эритроцитов в кровоток животных. /2625к/99/ - ЛПС Гмикрофлоры способен связываться с ЦПМ клеток, а некоторых бактерий и встраиваться к ЦПМ, 'раздвигая' фосфолипиды ЦПМ 'в стороны' (менингококковая инфекция). Система комплемента, активируясь на поверхности данного фрагмента, в итоге лизирует клетку (гибель эндотелия 6 ТГС). - АТ-зависимый комплементарный лизис (КПК) клеток гепатомы (морской свинки) -- повышается при воздействии ингибиторов метаболизма, действии протеолиических ферментов, Х-лучей (3000-9000R) -- снижается при внесении в культуру L-эпинефрина, инсулина, гидрокортизона, преднизолона). /3019/78/ - Ряд аутоиммунных заболеваний /???/ -- Иммуногемолитические анемии /???/ 4. Регуляторная функция - С3в стимулирует метаболизм АК и высвобождение Pg E2, лейкотриена В4 и ТХ В2 из моноцитов и макрофагов. /2290к-х/ - С5а обуславливает синтез тромбопластина моноцитами и эндотелиальными клетками сосудов, являясь индуктором ТГС. /2290к-х/ - Наличие комплемента в среде и адсорбция его терминальных комплексов на тромбоцитах необходимы для их полноценного ответа на тромбин. /2625к/99/ - Регуляция ИО (иммунного ответа): ИО снижается только при уменьшении уровня комплемента ниже 10% от нормы. При дефиците комплемента развиваются аутоиммунные заболевания (развитие иммунотолерантности). Иммунорегуляторные и другие свойства комплемента С1q - стимулирует первичный ИО, презентация ИК дендритными клетками /?/ - созревание В-лимфоцитов (С3вi,С3d,C3d-К) С3b - контакт ИК с центрами антителообразования в Т-зонах лимфоузлов и селезенки; - стимуляция синтеза и секреции ИЛ-1 - угнетение в условиях in vitro дифференцировки В-лимфоцитов; - стимуляция АТ-зависимой цитотоксичности нейтрофилов по отношению к клеткам, пораженным вирусами и ксеногенных клеток. С3b в ИК - усиление реакции бласттрансформации В-лимфоцитов; C3bi,C3d - стимуляция кооперации иммунокомпетентных клеток за счет агрегации ИК; C1q,iC3b,C3d,C3b - стимуляция цитотоксичности лимфоцитов; С3a - ингибирует ИО (блокирует Т-хелперы); - угнетение синтеза лимфокинов Т-лимфоцитами; - активация Т-супрессоров; - угнетает активность естественных киллеров в опытах in vitro; С5а - стимулирует ИО (вызывает синтез ИЛ-1 макрофагами) - стимуляция синтеза ФАТ и метаболизма АК - агрегация лейкоцитов --- лейкоэмболизация мелких сосудов - сокращение гладкой мускулатуры трахеи и бронхов - усиление стимуляции Ти В-лимфоцитов. C5,6,7 - угнетение стимуляции лимфоцитов в смешанной культуре и при использовании ФГА; С5b-9 - Стимуляция метаболизма АК ф.В - в условиях in vitro стимулирует цитотоксичность моноцитов и распластывание клеток; фактор H - стимулирует цитотоксическую активность лимфоцитов (возможно за счет сходства ответственных белков с терминальными компонентами комплемента) in vitro; С1-In - Антикоагулянт (ингибитор фактора Хагемана) 'РЕГУЛЯТОРНЫЕ' ФУНКЦИИ ( _+ .) 5. Активация тучных клеток анафилатоксинами - С5а и в гораздо меньшей степени - С3а, С4а, Ва.

Биологическая активность С5а в сто раз превышает активность С3а и в тысячу раз - С4а.

Тучные клетки, имеющие рецептор к фрагменут С5а, дегранулируют (гистамин приводит к расслаблению артериол). Поэтому зона (воспаления) с активацией системы комплемента краснеет. [3 активатора ТК: ацетилхолин пнс, аллергены, перекрестно связывающие Ig E, анафилатоксины комплемента.] Генерализованная внезапная активация системы комплемента может привести к т.н. анафилактическому шоку III типа (последствие иммунокомплексной патологии). ИК в большом количестве могут неожиданно образоваться при введении в кровоток лекарственного препарата.

Подобное состояние может быть следствием поступления в кровоток ЛПС или деструктированных элементов тканей. У экспериментальных животных с дефицитом комплемента труднее получить шок при введении ЛПС. /2625к/99/ 6. Хемотаксис : С5а и в меньшей степени С3а, С3е, Ва, комплекс С5в67. С3a,C5a,Ba,С5b67 - стимуляция хемотаксиса иммунокомпетентых клеток в зону воспаления; С3е усиливает миграцию В-клеток из костного мозга. После внутрисосудистой активации системы комплемента содержание нейтрофилов в крови снижается до 8-20% от исходного уровня (скопления нейтрофилов в сосудах легких-?) . /2412к/ 7. Индуктор воспаления - стимуляция ПОЛ - С3в - стимуляция РО лизосомальных ферментов. - Повышение сосудистой проницаемости (С5а,С3е) НЕГАТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (-) 8. Как исключение, лизис собственных клеток (чаще в очагах ишемии, когда перестают экспрессироваться защитные мембранные белки). /см. материал выше/ 9. Обуславливают анафилактический шок III типа. (См. функцию активации тучных клеток). ИНГИБИТОРЫ Многообразие функций обуславливает множество регуляторов данной системы.

Регуляторы Отек Квинке возвр.инфекции С1-In,геп. ф.I + ф.Н С1 6 С4в2а 6 С4в2а3в С4вр +С6,С7,С8,С9 Д 6 С5в 6 С5в-9 С3вВ 6 С3вВв 6 С3вВв(С3в) n Р белок S МАК Карбоксипептидаза N C8р, ... (ингибитор - лет.исход) Ингибиторы комплементарной активации /1700к/95 и пр./ Ингибитор Лиганд Локализация Модуляторы активности Ингибиторы начальных этапов С1-In C1r/C1s Плазма Гамма-ИФ Гепарин С1-In Интерстиций (в 15 раз усиливается активность С1-In) С4bp C4b - ' - Ингибиторы С3- и С5-конвертаз ФУР=DAF C3b/C4b Мембранный ИЛ-4 - расщеп- (эндотелиальные, ление-усэпителиальные коряющий клетки,эритроциты, фактор лейкоциты и др.) (CD 55) Фактор I C3b/C4b - ' - Кофакторы - фактор Н, С4bp, + iC3b/iC4b CR1, CR2, МСР Фактор Н C3b Плазма Гамма-ИФ, альфа-ФНО _Мембранные кофакторные белки (МСР) .: CR1 (CD35) C3b Мембранные ИЛ-2, ИЛ-4, альфа-ФНО, С5а СR2 (CD21) +C3d - ' - (лимфоциты, фолл-ые дендритные клетки) CD46 C3b/C4b (эндотелиальные, эпителиальные клетки,лейкоциты и др.) gp45-70 Ингибиторы образования МАК S-белок С5в-7, Плазма (витроС5в-8, нектин) С5в-9 Кластерин С5в-7 - ' - (SP 40,40) Гомологичный Мембранный ф.рестрикции (HRF) С5в-8 Мембранный Протектин С5в-8 - ' - Гамма-ИФ, ИЛ-1 (CD 59) I. Недостаточность компонентов и регуляторов комплемента Приобретенные дефициты отдельных компонентов системы комплемента, в отличие от наследственных, развиваются вследствие идиопатических или хронических заболеваний различной природы.

Причины дефицита можно объединить в следующие группы. 1) Постоянный повышенный катаболизм _компонентов комплемента вследствие хронической активации последней (системные аутоиммунные заболевания - СКВ, ДКВ, нефриты, ревматоидный атрит, поражения эндокринной нервной системы и др., хронические вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции, опухоли). Все эти заболевания характеризуются постоянной персистенцией ИК в биологических жидкостях организма и их депозицей в пораженных органах и тканях, что способствует КПК. 2) дефицит регуляторных белков.

Примером вторичного дефицита функции _регуляторных факторов . может служить группа заболеваний печени или опухолей крови, сопровождаящихся относительным уменьшением уровня отдельных компонентов или их биологической активности. 3) _Дефицит рецепторов .. Дефицит функции рецепторного аппарата приводит к нарушению нормального клиренса ИК, содержащих фрагменты комплемента, дестабилизации конвертаз КПК и АПК и, как результат, усилению катаболизма компонентов комплемента, увеличению времени жизни активированных фрагментов, развитию иммунно-воспалительных реакций.

Компоненты Функции и недостаточность белков комплемента Недостаточность собственных компонентов: С1q стимуляция первичного ИО 6 Агаммаглобулинемия, развитие ИД, тяжелые комбинированные иммунодефицитные состояния. /279/ С1q Предотвращение образования ИК 6 СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания, рекурентные кожные и висцеральные инфекции, васкулиты, гломерулонефриты, синдром Ротмунда-Томсона, сепсис. С1r СКВ-подобные заболевания, рекурентные инфекции, гломерулонефриты. С1s СКВ-подобные заболевания. С1r-C1s ДКВ+артрит. С4 Признаки СКВ СКВ,СКВ-подобные заболевания, (васкулиты, ревматоидная пурпура), IgA-нефропатии, подострый склерозирующий панцефалит. наследственная адреналовая гипертензия.

Депрессия первичного и вторичного иммунного ответа на Т-зависимые АГ. отсутствие иммунологической памяти, фаз амплификации и переключения Ig M на Ig G; С2 Торможение гуморального иммунного ответа; (низкие титры антител при первичном ИО). СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания, ревматоидная пурпура, васкулиты, Возвратные рецидивирующие инфекции; смешанные заболевания, синдром Шенлейн-Геноха. С3 Субнормальный первичный,нормальный вторичный иммунный ответ без переключения Ig M на Ig G. Возвратные пиогенные инфекции, СКВ-подобные заболевания, васкулиты. гломерулонефриты. С5 поздние Практически здоровы С6 компо- (поэтому важнее опсоническая С7 ненты функция) С8 Повышенная чувствительность С9 к нейссериальным инфекциям С5 - нарушение хемотаксической и бактерицидной активности сыворотки. /297/ рекурентные инфекции, менингококковая, гонококковая инфекция. СКВ-подобные заболевания, СКВ + синдром Шегрена + гонококковая инфекция, ДКВ. С6 - описан больной с гонококковым кожным и суставным синдромом.

Сыворотка больного не обладала бактерицидной активностью (в прошлом больной обладал отличным здоровьем). Геморрагические инфаркты кончиков пальцев. Не обнаружено нарушений ССК. /297/ С7 Отклонений ИО нет.

Менингококковая инфекция, СКВ, склеродермия, ревматоидные артриты, хронические инфекции моче-половой системы. С8 Менингококковые и гонококковые инфекции, СКВ-подобные заболевания, хронические гнойные инфекции, пигментная ксеродерма.

Сыворотка лишена гемолитической и бактерицидной активности. /297/ С9 Менингококковая инфекция. ф.В ф.D ф.Р(пропердин) Недостаточность регуляторов: С1-In Отек Квинке (приобретенный и наследственный ангионевротический отек /АНО/ с аутосомно-доминантным типом наследования) +СКВ подобные заболевания, СКВ, лимфопролиферативные заболевания, паразитарные инвазии (частота встречаемости 1/150000, 90% носителей гетерозиготны по деффектному гену). C4вр ф. I Возвратные рецидивирующие инфекции; ф. Н Возвратные пиогенные инфекции. ф. Н блокирует дифференцировку В-лимфоцитов в ПК. карбоксиВ присутствии ингибитора карбоксипептидазы гибель пептидаза кролика (гиперпродукция С5а 6 ТК 6 шок) N белок S С8р ФУР (DAF) Пароксизмальная ночная гемоглобинурия gp 45-70 связывает С3в СR1 -кофактор ф. I (в 104-105 раз эффективнее, чем активность ф. Н) альфа-2-МГ (=(макроглобулин) Гепарин АТ-III (=антитромбин-3) Недостаточность рецепторов для фрагментов комплемента: С1qR для С1q СR1 для С3в СR2 для С3dg/C3d CR3 для С3вi дефицит сопровождается существенными (инактивиронарушениями первичного и вторичного ванного С3в) иммунного ответа. С5аR для С3а,С5а Таким образом, недостаточность - С1,С2,С4,С5 сопровождается пиогенными инфекциями и ИК-ми заболеваниями (синдромом, подобным системной красной волчанке /СКВ/); - недостаточность С6, С7, С8, ф.Р приводит к повышенной чувствительности к нейссериям (комплементарный лизис - основной фактор защиты от менингококков и гонококков, т.к. фагоцитоз данных микробов незавершенный). II. Гиперактивация комплемента 1) Отек Квинке (ангионевротический отек /АНО/ Квинке) Ангионевротический субэпителиальный отек /АНО/ области описан в 1882г. Quincke. (Термин 'ангионевротический' не вполне обоснован, поскольку согласно полученным данным неврогенные механизмы не играют существенной роли. /6506/) В 1888г. Osler выявил аутосомно-доминантный тип наследования болезни. В 1963г. Donaldson показал, что у лиц с АНО дефицит С1-эстеразного ингибитора (С1-In). С1-In - одноцепочный гликопротеид с М. 105 кД, синтезирующийся преимущественно клетками печени.

Период полувыведения инактиватора С1-компонента комплемента составляет 64 часа. С1-In - сериновая протеаза, образующая 1:1 комплекс с субстратом.

Известно 2 генои 3 фенотипа белка. С1-In локализован в 11 хромосоме; описано более 60 мутаций гена, включая делеции в области 4-7 экзонов генотипа 1 (Kreuz W. et al. / Biomedical Progress. - 1999. - V.12, N 1. - P.1-7). Причина Отек Квинке развивается вследствие количественной или функциональной, врожденной или приобретенной _недостаточности С1-In (менее 25% от нормы). Снижение функциональной активности С1-In может быть обусловлено: - синтезом аутоантител к регулятору. /0566/ - нарушением синтеза его гепатоцитами, - вызванным врожденным биосинтетическим дефектом (аутосомно-доминантное наследование), Поскольку недостаточность С1-In не связана с активацией тучных клеток и выбросом гистамина, отек Квинке не может считаться аллергической реакцией. _Следствием дефицита . С1-In при АНО является гиперпродукция С2в-кинина и брадикинина.

Уровень брадикинина во время атак повыше в 12 и более раз и нормализуется при ремиссиях. (Поскольку отек не связан с активацией тучных клеток и выбросом гистамина, болезнь не может считаться аллергической реакцией, но инициирующим агентом могут стать активаторы системы комплемента, включая иммунные комплексы и с аллергеном.) 1) Активация ранних компонентов классического пути комплемента приводит - к временному снижению уровня (вплоть до истощения) С1, С4 и С2, - к _гиперпродукции С2в .-кининоподобного вещества, способствующего увеличению проницаемости сосудов.

Внутрикожная инъекция C1s здоровым донорам вызывает процессы, сходные с наблюдаемыми при атаке АНО. К развитию отека приводит введение С1s (при недостаточности С2, С4 или С3). ф.I+ф.Н (ингибиторы) С1 6 С4в2а / 6 С4в2а3в (блокада последующей цепи активации) ^ гиперпродукция С2в-кинина ^ повышение сосудистой проницаемости ^ отек Инициации активации системы комплемента могут способствовать физическое напряжение, тревога или другие психические факторы. /1407к/ 2) С1-инактиватор на 75% ответственен за торможение фактора Хагемана (ф.XII), поэтому при недостатке ингибитора происходит гиперактивация фактора ХII и, как следствие, калликреин-кининовой системы /ККС/. В результате повышается уровень кининов, который расширяет сосуды и увеличивает их проницаемость, что способствует развитию отека. 6 активация свертывающей системы крови (ССК) Ф. XIIа 6 активация системы комплемента (КПК) 6 активация калликреин-кининовой системы (ККС) Во время атак - уровень С1-In падает в 2-3 раза - до 6-8 ед/мл (при норме 18-28 ед/мл), - снижается активность и уровень прекалликреина, - образуется комплекс калликреин-альфа-2-макроглобулин, - встречается расщепленный высокомолекулярный кининоген /ВМК/. Клиника Начало заболевания возможно как с раннего детства, так и с 50-60 лет.

Наиболее часто отек Квинке развивается в период юношеского созревания. Чаще у девочек.

Локализация отека, как правило, стабильная для данного индивидуума, у других лиц может меняться. В последнем случае речь идет прежде всего о врожденной форме (аутосомно-доминантный тип наследования). У одних больных проявление отека Квинке может быть однократным, у других наблюдают рецидивы, что типично для лиц с высокой заболеваемостью в семьях.

Болезнь характеризуется повторяющимися эпизодами подкожных отеков, которые могут начинаться с верхних дыхательных путей, приводя к обструкции и асфиксии, или как боль в животе вследствие отека стенки кишки (абдоминальные расстройства). (В отдельных случаях возможны множественные отеки.) При ангионевротическом отеке в отличие от крапивницы расширяются более глубокие сосуды (субэпидермальная реакция), из которых выходит экссудат.

Вместо зуда больные испытывают ощущение напряженности.

Набухание в большинстве случаев безболезненное, без высыпаний на коже. Как и при крапивнице, различают острые и хронические формы.

Появление АНО неожиданно и продолжается от нескольких часов до нескольких дней (продолжительность атак - 1-3 дня, но может быть и более). Проходит бесследно. _Локализация отека - На лице (губах, веках, щеках) /в 2/3 случаев/ -- Могут внезапно набухать одна или обе губы. В набухших губах возникает чувство жжения. Губы неподатливые, малоподвижные, это мешает речи и приему пищи. -- Отек может распространяться на глотку и вызывать затруднение дыхания и глотания (отек гортани с частым летальным исходом). - На коже (незудящий отек кожи без высыпаний) - Реже - на других частях тела (гениталиях, конечностях). Иногда отек развивается на языке, мягком небе и на язычке. - Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки, особенно гортани, при этом часто наблюдают отек голосовой щели. - На локализацию отека в желудочно-кишечном тракте могут указывать привычные запоры. - Известны случаи поражения суставов. /6506/ Дифференциальная диагностика возвратных ангиоэдем /2697к/99/ Отек Квинке Гистамин-медиируемые ангиоэдемы Наследственная Отсутствие наследственной предраспопредрасположенность ложенности Уровень С1-In типа 1 Уровень С1-In нормальный снижен Терапия концентратами Терапия кортикостероидами, антигистаС1-инактиватора минными препаратами Чаще спонтанное появление Различные триггеры (способствуют травмы и стресс) Нет продромальных предвестников, отсутствие желудочно-кишечной симптоматики Лечение - Описано 30 случаев реверсии тяжелых отеков с помощью введения очищенного С1-In.- Применение очищеннного С1-In необходимо при хирургических вмешательствах для предупреждения развития отека, а также в хирургии тяжелых отеков при трахеотомии. - Введение свежезамороженной плазмы (как прямой источник С1-In). /0566/ - Для предотвращения атак АНО успешно применяется антрипол, транексамовая и эпсилон-аминокапроновая кислота (Е-АКК). Е-АКК эффективна в 80% случаев АНО. Данные кислоты ингибируют активацию С1, плазминогена и плазмин. /0566/ - С1-In синтезируется в печени и выделяется тромбоцитами.

Синтез стимулируют анаболическими веществами - андрогенами, даназолом и станазолом. После лечения большинство пациентов длительное время не давали рецидивов отека, а осложнения АНО были значительно снижены. /1630к/ - Синтез стимулируется гамма-интерфероном. /0566/ - Адреналин, эфедрин, хлористый кальций. /1407к/ 2) Гиперактивация С3 ядом кобры.

Фактор яда азиатской или египетской кобры (ФЯК= СFB-III) продуцируется клетками, выстилающими ядовитый мешок. После его введения у жертвы начинается кровотечение.

Фактор В, связываясь с ФЯК, запускает АПК (ингибиторы не блокируют видоизменившийся белок). Происходит гиперактивация и истощение С3. /2290к-х/ 3) Феномен Шварцмана (сходен с эндотоксическим шоком-?/с/) ЛПС или ИЛ-1 АПК Выброс тканевого фактора ФНО (ФЛ А2 --- ПОЛ---деструкция) ТГС Геморрагии Внутривенная активация комплемента ЛПС-ом (грамотрицательных бактерий) или при сепсисе грамотрицательной микрофлорой (менингококковый, сальмонелезный и др.). Происходит активация АПК 6 С3а, Ва, С5а 6 активация тучных клеток 6 выброс гистамина 6 снижение АД. 1. Опыт: - Кролику вводят ЛПС-ый эндотоксин. 6 Развивается слабая воспалительная реакция в коже. -- Если через сутки ввести в/в любой эндотоксин или коллоидное вещество, то в месте первоначальной инъекции через 2-5 часов возникают геморрагии ( местная реакция Шварцмана) /297/. У мышей - распространенные _подкожные _кровоизлияния в области рта, заднего прохода, конъюнк- _тивы, на кончике носа и хвоста .. /7503/ Механизм: разрушение ЭК со встроенным ЛПС --- геморрагии /с/ /?/ 2. Когда две разделенные дозы ЛПС вводят в/в, развивается генерализованный феномен Шварцмана, характеризующийся _ТГС ., обширными _геморрагическими некротическими поражениями . в двусторонним кортикальным _некрозом почек .. /297/ 3. Убитые нагреванием клетки кампилобактеров (Г-) вызывали у кроликов геморрагические и некротические изменения кожи (положительный феномен Шварцмана) в тех местах, куда предварительно была введена суспензия бактерий. /2638к/ Механизм: ЛПС 6 активация комплемента 6 С5а 6 хемотаксис нейтрофилов 6 выделение лизосомальных ферментов. ЛПС 6 выброс ИЛ-1 клетками 6 повышенный синтез ФНО 6 выброс тромбопластина, активация ПОЛ 6 активация ССК, ингибиция фибринолиза 6 агрегация тромбоцитов 6 тромбы 6 геморрагии. /297/ Опыт: инъекция ИЛ-1 (в/кож.) 6 скопление нейтрофилов в месте инъекции ИЛ-1. -- Если затем ввести в/в ЛПС, то развивается реакция Шварцмана в месте введения ИЛ-1 (через 4 часа). -- Аналогично повторное введение ИЛ-1 вызывает тоже реакцию Шварцмана. _Т.о., основной механизм реализации связан с ИЛ-1. /7504,7505/ Активация тромбоцитов (предварительное введение простациклина значительно подавляет генерализованную реакцию Шварцмана). /7502/83/ Антитела к гамма-ИФ предотвращают от развития реакции. /7503/ МАК активируют тромбоциты 6 РВ (реакция высвобождения) 6 выброс ф.Р3 (тромбопластический фактор) 6 способствует активации ССК (свертывающей системы крови). /316/ Удаление комплемента частично защищает от развития феномена Шварцмана. /1584-34/ СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА И МИКРООРГАНИЗМЫ На поверхности микробов, как правило, нет комплемент-инактивирующих факторов, поэтому они чувствительны к комплементарному лизису.

Механизмы резистентности микробов к системе комплемента Микробы Механизм резистентности - размножение только на поверхности слизистой оболочки (холера, дифтерия) - размножение в интерстициальном пространстве (за исключением мест скопления лейкоцитов 6 продукция всех факторов комплемента макрофагами); /с/ - Salm. - внутрилеточная локализация возбудителя (риккетсии, хламидии, бруцеллы, возбудители туляремии и пр.) - торможение комплемент-зависимого фагоцитоза некоторыми Гмикробами - устранение МАК с поверхности, - препятствие погружения МАК в мембрану /6183-?/ аналогами DAF,СR1; БАКТЕРИИ Г+ - Толстая клеточная стенка, что обуславливает затрудненный доступ к ЦПМ (лизоцим +). - стафилококки Имеется антикомплементарная активность - микобактерии Прочная оболочка, устойчивая к кислотам, щелочам, комплементу (туберкулез, лепра) ВИРУСЫ ВПГ (вирус простого Фактор, расщепляющий С3-конвертазу АПК, герпеса) Вирус Эпштейна-Барра - ' -, кофактор фактора I Vaccinia virus Блок С3-конвертазы ГРИБЫ Candida albicans Связывание iC3b (аналог СR3), cбрасывают поврежденный участок /с/ - рис. (почкование) ПРОСТЕЙШИЕ Трипаносомы круза Блокада С3-конвертазы АПК (аналогичный СR1 или DAF) Плазмодии Адгезия С3b (аналог пропердина) Инактивировать систему комплемента способны - СГП (синегнойная палочка), - E.coli. Кишечная палочка связывается с DAF (данная способность рассматривается как фактор вирулентности). - Связываться с клетками через DAF способны кишечная палочка, некоторые энтеровирусы (вирусы ЕСНО и вирусы Коксаки В). - Cl.histolyticum (клостридии - возбудители газовой гангрены), - Str. pyogenes. Пиогенный стрептококк (группа А) связывается с МСР и ф.Н. РЕГУЛЯТОРЫ Стимуляторы Стимулируют Механизм действия Повышен Организменный уровень Бальнеологическое лечение /272-29/ - минеральные ванны (ширинские и пр.) Перегревание тела Органный/тканевой уровень Клеточный уровень Некоторые паразиты Грибы /дрожжи/ АПК - зимозан (дрожжей) Многие бактерии - ЛПС Гбактерий АПК Вируспораженные клетки Антимеланомные антиКПК тела /2405к/ Лимфобластоидные АПК клетки Субклеточный уровень Элементы деструкции КПК клеток Некоторые вирусы Коллаген АПК Биохимический уровень Комплексы полианионКПК поликатион ДНК, полинуклеотиды Радикалы кислорода Расщепление С3 Ферменты нейтрофилов Расщепление С3 Конъюгат фактора яда кобры (ФЯК) /2405к/ Полисахарид яда муравьев /2405к/ Протеазы (трипсин, плазмин, катепсины) Холестерин АПК Фармакология Содержащие тиол леАктивируют АПК /2411к/ (При алкилировакарственные препараты нии тиоловой группы способность актива- (димеркапрол, каптоции АПК человека исчезала.) прил, пеницилламин, N-ацетилцистеин) Бета-меркаптоэтанол Активирует АПК /2411к/ Химический уровень Бета-1,3-глюкан /2405к/ Полисахарид сахарного тростника /2405к/ Инулин /2409к/ Левамизол /2409к/ Активирует АПК подобно зимозану и инулину Перфторированные соединения Активация 6 истощение комплемента - Проксанол /2412к/ - ' - Полиионы Карбогидраты КПК - декстрансульфат - полисахарид муравьиного яда - некоторые дии трисахариды Физический уровень УФ облучение /2415к/ Раздел 'воздух-плазма'/2416к/ Условия острой кисло- 50-кратное повышение уровня С1q в родной токсичности бронхоальвеолярных промывных водах (95% О2 66 часов, (в крови без изменений или незначителькрысы) ное снижение) /2417к/ С1q - маркер острого поражения легких.

Низкое атмосферное Повышение титра комплемента /272-29/ давление Стимуляцию комплемента используют в онкологии.